CURA DEL PRURITO

CURA DEL PRURITO: PRURITO E ANTIDEPRESSIVI

Oltre a terapia con  dosi maggiori di antistaminici H1 non sedativi,  spesso non capaci di controllare  prurito grave, sono raccomandati per la terapia antidepressivi tri-o tetraciclici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina.

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Hautarzt. 2012 Jun 3. Antidepressant drugs : A reasonable therapy for pruritus?Raap U, Kapp A, Darsow U.

Prurito cronico: obiettivi, meccanismi e future terapie

Una recente ricerca ha rivelato nuovi meccanismi neuronali nella pelle e nel cervello, suggerendo nuovi bersagli terapeutici e l’ efficacia delle terapie innovative corrispondenti.

Ad esempio, l’applicazione topica o sistemica di agonisti specifici come i cannabinoidi o inibitori della calcineurina può influenzare neurorecettori sulle fibre nervose sensoriali della pelle e sopprimere il prurito.

Anticonvulsivanti, gli antidepressivi e gli antagonisti del recettore μ-oppioidi interferiscono con la sensazione di prurito nel sistema nervoso centrale

Drug News Perspect 2008, 21(10): 541
Chronic Pruritus: Targets, Mechanisms and Future Therapies Esther Pogatzki-Zahn, Martin Marziniak, Gudrun Schneider, Thomas A. Luger and Sonja Ständer

Pruritus (itch) is an unpleasant sensation inducing the desire to scratch. Chronic pruritus (> 6 weeks’ duration) is a major and distressing symptom of many diseases of dermatological, systemic, neurological or psychogenic origin. Frequently, the underlying cause of pruritus cannot be identified and causal therapy is not possible. Furthermore, chronic pruritus is frequently refractory to conventional symptomatic therapies.

Recent research has revealed new neuronal mechanisms in the skin and brain, suggesting novel therapeutic targets. The efficacy of the corresponding innovative therapies has been proven in recent studies and case series. For example, topical or systemic application of specific agonists such as cannabinoids or calcineurin inhibitors can influence neuroreceptors on sensory nerve fibers of the skin and suppress pruritus. Itch-selective neurons in the dorsal horn of the spinal cord can be targeted to inhibit the transmission of pruritus to the somatosensory cortex. Anticonvulsants, antidepressants and µ-opioid receptor antagonists interfere with the sensation of pruritus in the central nervous system.

Chronic pruritus of any origin leads to considerable psychosocial burden and impairs quality of life. Psychoeducational interventions, stress training, training in social competence and relaxation techniques are therefore important elements in the treatment of chronic pruritus. Increasing knowledge of the neurobiology of chronic pruritus offers new therapeutic strategies.

Currently, several clinical trials are investigating the efficacy of new substances addressing neuroreceptors and cytokines in the skin and central nervous system.

The present review aims to provide an overview of current neurophysiological and neurochemical therapeutic models in chronic pruritus.

Eczema atopico: patologia complessa

L’eczema atopico (AE) è una malattia multifattoriale cronica infiammatoria della pelle caratterizzata da prurito, e lesioni cutanee eczematose tipicamante distribuite.
Carenze nella immunità innata e adattiva basate su predisposizione genetica danno luogo a  disfunzione della barriera cutanea, con iperreattività a stimoli ambientali e suscettibilità alle infezioni cutanee, che influenzano il corso e la gravità della dermatite.
Questa review presenta un quadro della fisiopatologia complessa della DA e i recenti progressi in questo campo.

Getting more and more complex: the pathophysiology of atopic eczema.

Maintz L, Novak N.

Eur J Dermatol. 2007 Jul-Aug;17(4):267-83.

Atopic eczema (AE) is a multifactorial chronic inflammatory skin disease characterized by pruritic, typically distributed eczematous skin lesions.

Deficiencies in innate and adaptive immunity based on a genetic predisposition result in skin barrier dysfunction with hyperreactivity to environmental stimuli and susceptibility to skin infections which influence the course and severity of AE.

In this review, we provide an overview of the complex pathophysiology of AE with a focus on recent advances published in this field.

Il sistema dei cannabinoidi nella pelle – un obiettivo possibile per future terapie in dermatologia.

Icannabinoidi e loro derivati sono un gruppo di oltre 60 agenti chimici biologicamente attivi, che sono stati usati nella medicina naturale per secoli. L’agente principale dei cannabinoidi esogeni è il delta (9)-tetraidrocannabinolo (delta (9)-THC), naturale ingrediente psicoattivo della marijuana.
Tuttavia, le proprietà psicoattive di queste sostanze limitano il loro uso come farmaci approvati.

Le recenti scoperte dei cannabinoidi endogeni (ad esempio arachidonoylethanolamide, 2-arachidonoilglicerolo o palmithyloethanolamide) e dei loro recettori hanno focalizzato il ruolo del sistema cannabinoide in condizioni fisiologiche e in presenza di patologie varie.
In base alle conoscenze attuali risulta che i cannabinoidi sono importanti mediatori nella pelle, ma il loro ruolo non è stato ancora ben chiarito.
Questa review sintetizza le attuali conoscenze circa il ruolo importante del sistema dei cannabinoidi nella fisiologia cutanea e patologia, indicando possibili futuri bersagli terapeutici.

Exp Dermatol. 2009 Aug;18(8):669-79.
Cannabinoid system in the skin – a possible target for future therapies in dermatology.
Kupczyk P, Reich A, Szepietowski JC.

Cannabinoids and their derivatives are group of more than 60 biologically active chemical agents, which have been used in natural medicine for centuries. The major agent of exogenous cannabinoids is Delta(9)-tetrahydrocannabinol (Delta(9)-THC), natural psychoactive ingredient of marijuana. However, psychoactive properties of these substances limited their use as approved medicines. Recent discoveries of endogenous cannabinoids (e.g. arachidonoylethanolamide, 2-arachidonoylglycerol or palmithyloethanolamide) and their receptors initiated discussion on the role of cannabinoid system in physiological conditions as well as in various diseases. Based on the current knowledge, it could be stated that cannabinoids are important mediators in the skin, however their role have not been well elucidated yet. In our review, we summarized the current knowledge about the significant role of the cannabinoid system in the cutaneous physiology and pathology, pointing out possible future therapeutic targets.

Crema riparatrice della barriera cutanea nella dermatite atopica

La dermatite atopica (DA) è una comune malattia cronica infiammatoria della pelle causata dalla combinazione di predisposizione genetica, disfunzione della barriera epidermica e disregolazione immunitaria. Il prurito intenso associato provoca crisi di prurito intenso.
Recentemente, l’attenzione per il trattamento si è spostata dall’obiettivo infiammazione all’utilizzo di agenti che normalizzano la barriera cutanea e che possono ridurre la dipendenza dai steroidi topici e immunomodulatori.
Viene riportato, in base alle considerazioni patogenetiche, l’utilizzo di una crema barriera per il trattamento della DA e sono discussi i risultati clinici.

J Drugs Dermatol. 2009 Nov;8(11):1037-41.
Case studies assessing a new skin barrier repair cream for the treatment of atopic dermatitis.
Bikowski J.

Atopic dermatitis (AD) is a common chronic inflammatory skin disease caused by a combination of genetic susceptibility, epidermal barrier dysfunction and immune dysregulation. The intense pruritus associated with the disease causes an itch-scratch cycle that worsens symptoms and can cause significant discomfort for the patient. Recently, the focus of the atopic dermatitis treatment paradigm has shifted from targeting inflammation to the use of agents that normalize the skin barrier, which may reduce the current dependence on topical steroids and immunomodulators. A new barrier repair cream (EpiCeram Skin Barrier Cream, Promius Pharma, Bridgewater, NJ) is a prescription topical agent indicated for the treatment of dry skin conditions and the relief of itching and burning associated with various dermatoses. This article describes the pathogenic rationale for using a barrier repair cream for the treatment of AD and discusses case report results focused on its clinical benefit for AD.

Anomalie della barriera cutanea nella patogenesi della dermatite atopica

Precedenti studi hanno rivelato il ruolo chiave svolto da disregolazione T-helper tipo 1 e tipo 2 (Th1/Th2), produzione di IgE, iperattività mastcellulare e segnalazione delle cellule dendritiche, nella evoluzione della dermatite infiammatoria cronica, pruriginosa che caratterizza la dermatite atopica (DA).
Di conseguenza, la terapia è stata in gran parte diretta verso il controllo della infiammazione Th2-mediata e del prurito.
Questa review esamina le prove emergenti che l’infiammazione nella DA è da collegarsi ad alterazioni ereditarie e acquisite della barriera, e le implicazioni terapeutiche di questo nuovo paradigma.

Curr Allergy Asthma Rep. 2009 Jul;9(4):265-72.
Abnormal skin barrier in the etiopathogenesis of atopic dermatitis.
Elias PM, Schmuth M.

Prior studies revealed the key roles played by T-helper type 1 and type 2 (Th1/Th2) cell dysregulation, IgE production, mast cell hyperactivity, and dendritic cell signaling in the evolution of the chronic, pruritic, inflammatory dermatosis that characterizes atopic dermatitis (AD). Accordingly, current therapy has been largely directed toward ameliorating Th2-mediated inflammation and pruritus. This article reviews emerging evidence that the inflammation in AD results from inherited and acquired insults to the barrier, as well as the therapeutic implications of this new paradigm.

Meccanismi patogenetici della dermatitie atopica

La patogenesi della dermatite atopica (AD) è stata attribuita in gran parte ad anomalie nel sistema immunitario adattivo, con ruolo fondamentale svolto da disregolazione T-helper 1 (Th1) / Th2, produzione di IgE, segnalazione cellule dendritiche, iperattività mastocitaria, con la conseguente dermatite infiammatoria pruriginosa che caratterizza la dermatite atopica (Leung et al., 2004).

Di conseguenza, la terapia è stata incentrata sul controllo della infiammazione Th2-mediata e del prurito ( Leung et al., 2000).
Sono emersi molti elementi che provano che l’infiammazione nella DA risulta anzitutto da insulti di natura ereditaria e acquisita che convergono a modificare struttura e funzione epidermica, con in seguito attivazione immunitaria, che a sua volta ha conseguenze negative sulla omeostasi cute-barriera.
Questo ciclo comprende un modello di patogenesi”fuori-dentro-fuori” della D A (Elias et al., in stampa).

J Invest Dermatol. 2008 May;128(5):1067-70.
“Outside-to-inside” (and now back to “outside”) pathogenic mechanisms in atopic dermatitis.
Elias PM, Steinhoff M.

The pathogenesis of atopic dermatitis (AD) has been attributed largely to abnormalities in the adaptive immune system, with key roles played by T-helper 1(Th1)/Th2 cell dysregulation, IgE production, dendritic cell signaling, and mast-cell hyperactivity, resulting in the pruritic, inflammatory dermatosis that characterizes AD (Leung et al., 2004). Accordingly, therapy has been focused on ameliorating Th2-mediated inflammation and pruritus (eg, Leung, 2000). Indeed, there is emerging evidence that inflammation in AD results first from inherited and acquired insults that converge to alter epidermal structure and function, followed by immune e system activation, which in turn has negative consequences for skin-barrier homeostasis. This cycle comprises an “outside-inside-outside” model of AD pathogenesis (Elias et al., in press).

Comment on : J Invest Dermatol. 2008 May;128(5):1329-31.

Biochimica degli endocannabinoidi: strumento per lo sviluppo di nuove terapie.

L’identificazione del principale costituente psicoattivo di cannabis e marijuana, il Delta (9)-tetraidrocannabinolo, ha aperto la via prima alla clonazione dellla G-protein dei recettori cannabinoidi CB (1) e CB (2), e successivamente all’l’isolamento e caratterizzazione dei loro agonisti endogeni, gli endocannabinoidi.
Notevoli progressi sono stati compiuti nella caratterizzazione delle vie e degli enzimi di biosintesi e degradazione di anandamide e 2-arachidonoilglicerolo, i due endocannabinoidi meglio noti; come pure delle molecole correlate agli endocannabinoidi, come le N-acylethanolamine che, come nel caso di N-palmitoylethanolamine e N-oleoylethanolamine, possono interagire con altri tipi di recettori.
Tuttavia, non è ancora pienamente compreso come altri cannabinoidi vegetali, di cui il cannabidiolo è il rappresentante più studiato, esercitano i loro effetti farmacologici.
Inoltre in questa prima review sugli endocannabinoidi vengono descritti gli strumenti di sintesi finora stabiliti per la interazione con le proteine del ‘sistema endocannabinoide’, potenzialmente utilizzabili come modelli per lo sviluppo di nuove terapie.

Curr Opin Chem Biol. 2009 Jun;13(3):309-20. .
Endocannabinoid chemical biology: a tool for the development of novel therapies.
Petrosino S, Ligresti A, Di Marzo V.
Endocannabinoid Research Group, Institute of Biomolecular Chemistry, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Via Campi Flegrei 34, 80078 Pozzuoli, Naples, Italy. spetrosino@icmib.na.cnr.it

The identification of the major psychoactive constituent of Cannabis and marijuana, Delta(9)-tetrahydrocannabinol, opened the way first to the cloning of the G-protein-coupled cannabinoid CB(1) and CB(2) receptors, and then to the isolation and characterisation of their endogenous agonists, the endocannabinoids. Considerable progress has been made in the characterisation of pathways and enzymes for the biosynthesis and degradation of anandamide and 2-arachidonoylglycerol, the two best-known endocannabinoids, as well as of endocannabinoid-related molecules, such as the N-acylethanolamines, which, as in the case of N-palmitoylethanolamine and N-oleoylethanolamine, may interact with other receptor types. However, it is still not fully understood how other plant cannabinoids, of which cannabidiol is the most studied representative, exert their pharmacological effects. Together with these issues, this first review article on the endocannabinoids describes the synthetic pharmacological tools that have been designed so far to interact with the proteins of the ‘endocannabinoid system’ and that can potentially be used as templates for the development of new therapies.

Farmaci cannabinoidi e aumento della risposta degli endocannabinoidi: strategie per molti stati di malattia.

Il sistema endocannabinoide è composto da tre componenti principali: (i) recettori dei cannabinoidi, (ii) sistema di trasporto degli endocannabinoidi, e (iii) l’idrolisi degli enzimi che scompongono i ligandi endogeni.
Due endocannabinoidi noti, l’anandamide (AEA) e 2-arachidonoyl glicerolo (2-AG), sono molecole lipidiche che si elevano in risposta ad una serie di eventi patologici.
Si ritiene che l’aumento dei livelli di endocannabinoidi sia parte di una risposta compensatoria, e che inoltre l’attivazione di vie di segnalazione, mediate dal sistema cannabinoide endogeno, promuova riparazione e sopravvivenza cellulare.
Sono stati scoperti agenti che attivano selettivamente il sistema dei cannabinoidi o che influenzano positivamente le vie degli endocannabinoidi.
Le indicazioni di farmaci cannabinoidi, compresi quelli che conferiscono una maggiore risposta degli endocannabinoidi si sono ampliate negli ultimi anni.
La vasta gamma riguarda: infiammazione e dolore, affezioni come sclerosi multipla, glaucoma, disturbi alimentari, disturbi legati all’età e neurodegenerativi, complicazioni della chemioterapia, crescita tumorale, lesioni cerebrali traumatiche, ischemia cerebrale, crisi epilettiche,e altri danni eccitotossici, dipendenza da droghe.
Il potenziale terapeutico del sistema endocannabinoide sarà meglio determinato, così come continuerà probabilmente a crescere il numero di malattie trattabili.

Curr Mol Med. 2006 Sep;6(6):677-84.
Cannabinoid drugs and enhancement of endocannabinoid responses: strategies for a wide array of disease states.
Karanian DA, Bahr BA.

The endogenous cannabinoid system has revealed potential avenues to treat many disease states. Medicinal indications of cannabinoid drugs including compounds that result in enhanced endocannabinoid responses (EER) have expanded markedly in recent years.
The wide range of indications covers chemotherapy complications, tumor growth, addiction, pain, multiple sclerosis, glaucoma, inflammation, eating disorders, age-related neurodegenerative disorders, as well as epileptic seizures, traumatic brain injury, cerebral ischemia, and other excitotoxic insults.
Indeed, a great effort has led to the discovery of agents that selectively activate the cannabinoid system or that enhance the endogenous pathways of cannabinergic signaling. The endocannabinoid system is comprised of three primary components: (i) cannabinoid receptors, (ii) endocannabinoid transport system, and (iii) hydrolysis enzymes that break down the endogenous ligands. Two known endocannabinoids, anandamide (AEA) and 2-arachidonoyl glycerol (2-AG), are lipid molecules that are greatly elevated in response to a variety of pathological events. This increase in endocannabinoid levels is suggested to be part of an on-demand compensatory response. Furthermore, activation of signaling pathways mediated by the endogenous cannabinoid system promotes repair and cell survival. Similar cell maintenance effects are elicited by EER through inhibitors of the endocannabinoid deactivation processes (i.e., internalization and hydrolysis).
The therapeutic potential of the endocannabinoid system has yet to be fully determined, and the number of medical maladies that may be treated will likely continue to grow. This review will underline studies that demonstrate medicinal applications for agents that influence the endocannabinoid system.

Analisi del meccanismo della infiammazione cutanea allergica e applicazione al suo trattamento: nel prurito nella dermatite atopica.

Anche se l’individuazione di percorsi neurali per il prurito indotto da istamina è stato un importante passo avanti nella ricerca sul prurito, altri percorsi sembrano essere coinvolti nel prurito.
Per quanto riguarda il prurito della dermatite atopica, la sensibilizzazione neurale complica i suoi meccanismi. Mediatori infiammatori come la bradichinina che normalmente non provoca il prurito può funzionare come pruritogeno nella sensibilizzazione neurale, orientando il trattamento.
La inibizione globale della infiammazione cutanea rimane attualmente il modo più efficace per il prurito nella dermatite atopica, poiché vi possono essere innumerevoli mediatori potenziali nella sua induzione.
Farmaci ad azione centrale antiprurito, come anche attivi verso la sensibilizzazione neurale costituiscono trattamenti potenziali del prurito della dermatite atopica.

J Pharmacol Sci. 2009 Jul;110(3):265-9.
Analysis of the mechanism for the development of allergic skin inflammation and the application for its treatment: mechanisms and management of itch in atopic dermatitis.
Ikoma A.

Although the identification of neural pathways for histamine-induced itch was a breakthrough in itch research, other pathways also seem to be involved in itch. In regard to itch of atopic dermatitis, neural sensitization complicates its mechanisms. Inflammatory mediators such as bradykinin that, normally, do not induce itch can function as pruritogens under neural sensitization, which also affects the treatment to a considerable extent. Complete inhibition of skin inflammation is, for now, the most effective way to suppress itching in atopic dermatitis, since there might be countless potential mediators inducing itch. Centrally acting anti-pruritic drugs as well as drugs against neural sensitization are prospective treatments for itch of atopic dermatitis.