PRURITO

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  vedi anche Research News in questo sito

Il prurito

Può essere dovuto a diverse patologie dermatologiche, presentarsi in assenza di alterazioni cutanee e accompagnare o precedere patologie sistemiche, associarsi a condizioni quali gravidanza, menopausa e senescenza.

Alcune forme intense e  persistenti di prurito possono ingenerare una sintomatologia ansiosa o depressiva nel paziente. Anche se negli studi sperimentali sembra condividere alcune modalità con il dolore, il prurito ha vie  distinte.

Mediatori periferici del prurito. Sono variamente coinvolti: istamina, neuropeptidi,  prostaglandine, peptidi vasoattivi, serotonina e oppioidi (che agiscono attraverso meccanismo centrale e periferico) e acetilcolina. L’istamina è mediatore importante anche se non principale ( il prurito indotto da istamina è accompagnato da una reazione eritemato-edematosa).

Peptidi oppioidi (beta-endorfine ed encefaline) incrementano il prurito istaminico e l’azione istaminica si esplicherebbe anche attraverso il rilascio indiretto di altri mediatori.

Gran parte delle fibre nervose sensitive epidermiche e sottoepidermiche contengono neuropeptidi (sostanza P, neurochinina A, peptide correlato al gene della calcitonina, somatostatina e neurotensina); e nel derma sono riscontrabili  peptide VIP (peptide intestinale vasoattivo) e neuropeptide Y.

La sostanza P provoca  eritema e prurito, e i neuropepetidi rilasciati dai nocicettori cutanei attivati causano attraverso riflessi assonici anche infiammazione.

Modulazione del prurito è indotta dalle prostaglandine E1 ed E2, che probabilmente potenziano gli effetti di altri mediatori, e la PGE2 aumenta la sensibilità alla istamina.

Intervengono inoltre citochine (prodotte da epidermociti, mastociti e fibroblasti) e in particolare la IL-2 provoca  eritema ed attivazione di nocicettori polimodali cutanei.

Sono coinvolte nella genesi del prurito proteasi endogene. Azione periferica nella modulazione del prurito è anche espletata da serotonina (da degranulazione mastocitaria) e dal PAF (platelet activating factor) attraverso meccanismi indiretti o diretti.

Alcune aree (ano-perineale, scrotale e vulvare in particolare) sono più suscettibili al prurito per la ricca rete di terminazioni nervose presenti.

 Mediatori centrali del prurito. Indipendentemente dai fattori determinanti, il prurito viene modulato e registrato a livello del sistema nervoso centrale con  meccanismi mediati da neuropeptidi, principalmente oppioidi, serotonina e acetilcolina.

Il prurito può avere soglia di attivazione variabile, e questa  è  molto influenzata da tonici nervini (caffè, tè, etc.). Può essere episodico, frequente o continuo, e gli attacchi sono meno frequenti quando il paziente è distratto da stimoli diversi, ma a volte si ripetono violenti anche  nel sonno.

Le variazioni di temperatura o di umidità ambientale condizionano il prurito influenzando la regolazione della sudorazione e la idratazione cutanea.

Il prurito può essere associato a disordini strettamente dermatologici o anche a malattie sistemiche, e quando non legato a patologia dermatologica può essere importante segno rivelatore di altre patologie anche gravi.

Patologie interne e altre condizioni associate a prurito: malattie renali (uremia, insufficienza cronica, emodialisi), malattie epatiche (colestasi delle vie biliari), malattie endocrino-metaboliche (distiroidismo, iperparatirodismo secondario, diabete, gotta), disordini neurologici, infestazioni intestinali, linfomi, leucemie, tumori viscerali, anemia sideropenica, policitemia rubra, disturbi mentali della senescenza, gravidanza, menopausa, stasi circolatoria periferica, psiconevrosi, parassitofobia.

Tra le  condizioni dermatologiche con prurito presentano peculiarità:

 prurito aquagenico, prurigo nodulare, prurito senile e le dermatiti iatrogene pruriginose che possono manifestarsi per uso improprio di farmaci da banco, preparati erboristici e omeopatici.

(P. Santoianni)

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Prurito:  fisiopatologia e controllo

Il prurito può essere espressione di diverse patologie dermatologiche, può presentarsi in assenza di alterazioni cutanee o infine può accompagnare o precedere patologie sistemiche. La molteplice natura di questo sintomo ha  condotto a studi interdisciplinari negli ultimi anni, da cui risulta la necessità di un approccio olistico del trattamento.

Evidenze cliniche e sperimentali hanno proposto nuovi punti di vista fisiopatologici.

Mediatori periferici del prurito e sistemi recettoriali.    Nel prurito risultanpo avere  un ruolo  numerosi mediatori, alcuni identificati di recente o finora trascurati: neuropeptidi, ma anche serotonina, acetilcolina, bradichinina, prostaglandine, proteasi ed altri, come neurotrofine, citochine, oppioidi ed endoannabinoidi(N-acetiletanolamine  prodotte  da neuroni e cheratinociti).   L’istamina non costituisce il più importante mediatore nella elicitazione del prurito; il che spiega in parte la scarsa efficacia degli antistaminici nella pratica clinica.

E’stato evidenziato  il ruolo  di recettori ampiamente espressi  in molte strutture cutanee. Così i recettori della famiglia TRP (transient receptor potential receptor),  che  costituiscono detector   molecolari di stimoli fisici e chimici, comprendenti   recettori di caldo e freddo. In particolare TRPV1 è   presente in neuroni afferenti primari, cheratinociti, cellule dendritiche, mastociti; attivato rilascia  neuropeptidi e citochine. Nel prurito risultano coinvolti recettori degli oppioidi (endorfine, encefaline e dinorfine), recettori delle citochine, del peptide CGRP ( peptide correlato al gene della calcitonina) ,etc. Questi sono variamente presenti in: arteriole delle fibre muscolari, endotelio venulare e capillare, follicoli piliferi, ghiandole sudoripare. Inoltre recettori di oppioidi e cannabinoidi,  e   H1 e H2 delle terminazioni libere delle fibre nervose C amieliniche afferenti (terminazioni presenti alla giunzione dermoepidermica, nel basale e nel derma papillare).

Ruolo delle fibre nervose. Mediatori sono liberati anche dalle fibre nervose: neuropeptidi (VIP-peptide intestinale vasoattivo,somatostatina,CGRP,neurotensina,sostanzaP),bradichinina, alfa-MSH e peptidi derivati dalla proopiomelanocortina, ed altri neuromediatori come acetilcolina e catecolamine. Alla sostanza P è  riconosciuto un ruolo nel prurito  in malattie cutanee  infiammatorie; risulta significativamente elevato nella  dermatite atopica, nella prurigo nodulare e anche nella psoriasi pruriginosa. CGRP è stato trovato aumentato nella cute lesionale di dermatite atopica,eczema nummulare, e di prurito nodulare.

. NGF, liberato da  cheratinociti, mastociti e altri elementi  cellulari, eleva il livello di attività della sostanza P e di altri neuropeptidi, ed è direttamente collegato alla rete neurale periferica e al prurito. dermatite atopica, eczema nummulare e  prurigo nodulare.  Le fibre nervose attivano specifici recettori su: cheratinociti, mastociti, cellule di Langerhans, endotelio microvasale, fibroblasti, cellule immunitarie.

Infiammazione e prurito. E’ stato studiato il rapporto tra infiammazione e prurito in patologie cutanee. Lo stesso “linguaggio”dei neuromediatori e delle citochine è utilizzato da: rete nervosa periferica, strutture cellulari, risposta immunitaria-ed infiammatoria; interrelazione che consente la definizione di sistema neuroimmunocutaneo. Mediatori di prurito e infiammazione  sono  le  citochine IL-2, IL-4, IL-6,  IL-31. Quest’ultima risulta notevolmente aumentata nella dermatite atopica. Le prostaglandine E1 – E2 potenziano gli effetti di altri mediatori. (es. PGE2 aumenta la sensibilità alla istamina). La  Neurotrofina–4, presente nei cheratinociti, risulta altamente espressa nella Dermatite Atopica. La triptasi mastocitaria attiva il recettore PAR2 provocando prurito e risulta aumentata nella cute lesionale  nella dermatite atopica. NGF è significativamente aumentato nella dermatite atopica, nelle lesioni pruriginose della psoriasi e nella prurigo nodulare. Molto interessante è il rilievo in queste  condizioni – nelle quali il prurito intenso è prolungato – di incremento della densità delle fibre nervose, interpretabile come una risposta di adattamento. Infine i livelli plasmatici di NGF e sostanza P risultano aumentati nella dermatite atopica.

ELABORAZIONE CENTRALE DEL PRURITO. Indipendentemente dai fattori determinanti periferici il prurito è modulato e registrato in alcune regioni del SNC  con  meccanismi  mediatida neuropeptidi, acetilcolina, etc. Il prurito è stato lungamente considerato come  versione subliminale di dolore (teoria della intensità dello stimolo), legata forse ad una eccitazione debole di nocicettori polimodali. Gli ultimi studi hanno indicato una via neuronale prurito-specifica, via  del prurito distinta dalle vie del dolore. La esistenza di vie  distinte tra prurito e dolore, tuttavia comprende una complessa interazione  tra i processi del dolore del prurito, realizzata dai   mediatori periferici e/o recettori;   acquisizioni che attualmente orientano gli approcci terapeutici. Interazione risultante da  queste osservazioni: a) mediatori della infiammazione (bradichinina, serotonina, prostaglandine) attivano sia le ‘fibre del prurito’ (pruricettori)  che del dolore; b) alcuni recettori ( PAR2, TRP ) sono target di mediatori  sia di tipo analgesico che pruritico; c) il fattore di crescita  NGF  sensibilizza   le terminazioni nervose periferiche  sia nel prurito cronico che nel dolore. Del resto è ben noto che la inibizione del dolore può indurre prurito ( es.  oppioidi  ad azione  epidurale e spinale possono causare prurito come effetto collaterale) e viceversa dolore può indurre  inibizione del prurito (il che potrebbe spiegare in parte  il controllo del prurito per grattamento).La sensazione del prurito risulterebbe pertanto  da una elevata attività della via del prurito cui corrisponderebbe  un basso livello   di attività della via del dolore. La attivazione relativa  delle due vie determinerebbe anche la modalità della sensazione percepita   e spiegherebbe i diversi tipi clinici di prurito e dolore.Prurito cronico. Il prurito di lunga durata, continuo( xerodermia, dermatite atopica,orticaria,psoriasi, etc.) presenta rilievo clinico, complessità sintomatica e patogenetica diversi dal prurito episodico acuto – (es. nella reazione da puntura di insetto). Nel prurito cronico oltre alla sensibilizzazione periferica si instaura una  sensibilizzazione centrale. Questo aspetto  ha richiamato la attenzione negli studi recenti ed anche in questa direzione si indirizzano gli orientamenti  terapeutici.  

CONDIZIONI ASSOCIATE A PRURITO

 Prurito senile. Interessa una larga percentuale di soggetti al di sopra dei 70 anni. In un terzo dei pazienti anziani  affetti da prurito non sono identificabili malattia sistemiche, dermatosi, effetti secondari di farmaci topici o sistemici che lo sostengano. Il Prurito senile idiopatico è stato spesso ricondotta a disturbi neuro-cerebrali, aventi come concausa la accentuata xerosi cutanea propria della età avanzata. Diverse le interpretazioni del prurito nella età avanzata: potrebbe essere legato a condizioni socio-psicologiche (emarginazione,senso di inutilità e difficoltà diverse,etc.) (E.Panconesi ); o anche, secondo una ottica freudiana,  alla riacquisizione in toto della pelle della sua funzione erogena infantile (e il meccanismo inconscio sarebbe soddisfatto dal grattamento)(R. Bassi).; o anche la stimolazione della cute col grattamento potrebbe costituire un canale di compenso e contrasto dei processi di indebolimento e invecchiamento cerebrale, ripetendo il vissuto dei primi mesi di vita quando la stimolazione esterna provvedeva ad arricchire la maturazione  del SNC  (R. Molinari). In realtà il prurito  nella età senile deve essere primariamente collegato ad   condizioni che non possono essere trascurate: nella età avanzata vi è perdita di integrità  del corneo per perdita di lipidi superficiali, disidratazione fino al 50%, alterazione della coesione tra cheratinociti e della cheratinizzazione, alterazione del pH.  Queste profonde alterazioni di alcuni strati della epidermide condizionano, con ogni evidenza, una maggiore “vulnerabilità” della area con la attivazione delle terminazioni libere delle fibre nervose afferenti ( presenti a livello di giunzione dermoepidermica e strato basale); con  alterazione della soglia di sensibilità cutanea.

Prurito ad origine centrale. Nella età avanzata comunque il prurito può in alcuni casi originare a livello centrale (con percezione a livello cutaneo) per disfunzione delle aree centrali che  processano la informazione sensoriale(es. aterosclerosi), condizione indicata come Prurito neurogeno. Il Prurito neuropatico deriva a sua volta da alterazione dei neuroni in neuropatie o alterazioni periferiche (prurito post-erpetico, notalgiaparestesica, pruritobrachioradiale, etc., o per focolai degenerativi del SNC (es. tumori, sclerosi multipla,etc.); in tali casi può esservi combinazione con sensazione di bruciore e puntoria.

Prurito psicogeno. Ansia e depressione possono indurre crisi di prurito episodico (come nel lichen  simplex, dove sono prevalentemente interessati nuca e due terzi inferiori delle gambe lateralmente)o aree genito-perineali.La ricca rete di terminazioni nervose di alcune aree  ( come la ano-perineale, la scrotale e  vulvare) le  rende più suscettibili al prurito. Infine anche il  prurito cronico può essere correlato a situazioni psicotiche (dalle quali possono derivare comportamenti autolesionistici) e disordini ossessivo-compulsivi (come il delirio parassitofobico di Ekbom).

Nel Prurito Uremico vi è proliferazione  in  tutta l’epidermide delle terminazioni nervose della cute, che normalmente raggiungono  soltanto il basale. Particolari sono i meccanismi del prurito in condizioni diverse,come la  colestasi epatica, neoplasieviscerali, patologiesistemiche, diabete, tireotossicosi, pruritouremico, ipoparatiroidismo,  ed altre.

Il prurito può avere soglia di attivazione variabile in rapporto a condizioni fisiopsicologiche diverse; pertanto in particolare in quello  cronico assume  importanza il rilievo di fattori che ne influenzano la entità (ad es.tonici nervini,come caffè,tè,etc.).

NUOVI ORIENTAMENTI NELLA TERAPIA DEL PRURITO

 

Le conoscenze sulla interazione antagonistica tra prurito e dolore, sui pruricettori e sulla elaborazione centrale nel prurito di lunga durata hanno dato nuovi orientamenti per il controllo del prurito. Il programma terapeutico più promettente appare oggi  costituito dalla combinazione di farmaci agenti centralmente sulla sensazione del prurito e di farmaci ad azione topica e di controllo della infiammazione.  

Gli oppioidi – endorfine, encefaline e dinorfine ­- con l’attivazione di recettori  mu, kappa e   delta  riducono la eccitabilità  neuronale e  la sensibilità delle terminazioni nervose periferiche .Pertanto antagonisti dei recettori mu-oppioiodi ad effetto centrale sono stati studiati nel prurito sperimentale e  nel controllo del prurito cronico. Ad es. gabapentin e  pregabalin (analogo strutturale del GABA) ad azione diversa modulatore di neurotrasmettitori, attività  analgesica ansiolitica. Il naltrexone antagonista mu-oppioide, è stato studiato nel  prurito sperimentale, e nel controllo centrale e periferico del prurito in diverse condizioni tra le quali il prurito aquagenico e la prurigo nodulare, dimostrando rapida efficacia con pochi e non rilevanti effetti collaterali. Agonisti k-oppioidi ad azione centrale, come la nalbuphine hanno mostrato attività  nel prurito cronico, come anche il butorphanol. Zafirlukast, antagonista recettoriale del leucotriene, presenta attività antipruriginosa nella dermatite atopica. La mirtazapina ,serotoninergico e  antidepressivo è risultato utile e senza effetti collaterali importanti nel prurito neurogeno e in quello  cronico notturno, ed inoltre nel prurito psoriasico e del linfoma a cellule T. L’ antidepressivo paroxetina è risultato utile nel prurito cronico (al di fuori di disordini psichiatrici e oltre che nel dolore neuropatico). Il Dronabinol (delta-9-tetrahydrocannabinol) ha mostrato utlità  nel prurito colestatico. Interessanti per sviluppi futuri sono anche gli studi sui sistemi recettoriali  della rete di fibre afferenti. I recettori H1 e H2, TRP, oppioidi, cannabinoidi, PAR2, costituiscono obiettivo terapeutico nella  infiammazione neurogena cutanea e prurito. (  PAR2 –recettore attivato da triptasi –  è aumentato  sulle fibre  afferenti primarie nella dermatite atopica ed è coinvolto nei  fenomeni infiammatori).  Analogamente i TRP (TRP = transient receptor potential receptor), detector molecolari di stimoli fisici e chimici, coinvolti nell’effetto antipruriginoso del freddo(“recettori del freddo”) costituiscono obiettivo per il controllo del prurito. Infatti TRPM8 può essere attivato dal freddo o dal mentolo;  TRPV3 e TRPV1 sono attivabili da  canfora con effetto antipruriginoso. A tal riguardo è stato rilevato che  agenti che agiscono specificamente sulle terminazioni libere, come pramoxina,canfora e mentolo e fenolo, risultano utili in casi di dermatiti. (  “Agents that specifically affect the cutaneous nerve endings are often beneficial for use in patients affected by dermatitis”) (“Agents such as pramoxine, phenol, camphor, and menthol”) Altri topici in studio sono gli  agonisti dei recettori CB1 e CB2 dei cannabinoidi ed endocannabinoidi.  Infine la capsaicina composto del gruppo vanillico dei recettori TRPV 1(transient receptor potential – TRP)  delle fibre nervose, largamente oggetto di studio, ad alta concentrazione ha effetto neurotossico che distrugge le terminazioni delle fibre C; da cui  risulta   la abolizione della sensazione del prurito  fino alla rigenerazione delle terminazioni nervose.

CONDIZIONI ASSOCIATE A PRURITO

Nella insufficienza renale cronica    la cute può mostrare

Microangiopatia atrofia delle ghiandole sebacee ed eccrine

Riduzione lipidi  di superficie con  perdita di integrità  del corneo

xerosi Inoltre può contribuire accumulo e egranulazione di mastcellule. Correlati con la intensità del prurito sarebbero mediatori della infiammazione e in particolare  citochine pruritogene. I pazienti uremici accumulano notevoli quantità di metaboliti inattivi  dell’ormone paratiroideo ai quali anche potrebbe essere legato l’effetto patogeno. La diminuzione della sudorazione può ridurre la normale  eliminazione con     accumulo in superficie di sostanze probabilmente pruritogene : elettroliti, lattato,   urea , aminoacidi , proteine, lipidi e altre coinvolte terminazioni nervose della cute proliferazione di fibre in  tutta l’epidermide ( normalmente raggiungono  soltanto lo strato basale)

  •  

In  pazienti in emodialisi cronica

il 60% circa  può avere prurito

che è messo in rapporto

con la emodialisi stessa

il prurito sarebbe dovuto

a diversi fattori

inclusa la  formazione di

metaboliti tossici

in corso di dialisi

o anche a una condizione di iperparatiroidismo secondario

presente in alcuni casi

probabilmente a causa

dell’accumulo di

sostanze pruritogene

particolarmente con
membrane per dialisi permeabili

Questo sintomo sarebbe minore

con la dialisi peritoneale

probabilmente per una più efficace eliminazione

di sostanze  pruritogene

  • Patologie dermatologiche
  • accompagnate
  • da prurito:
  •  
  • Lichen – Prurigo nodulare
  • eczema, etc
  •  
  • CONDIZIONI DERMATOLOGICHE CON PRURITO
  • Condizioni peculiari
  •  
  • dove l’interessamento della cute
  •  
  • può essere molto limitato
  • tanto da non essere rilevato
  • SCABBIA
  • PARASSITOSI  INTESTINALI
  • NEOPLASIE     VISCERALI
  • es. neoplasia tiroidea

o  endocrina multipla

  • prurito monolaterale al dorso

In alcune

DERMATOSI BOLLOSE AUTOIMMUNI

pemfigoide, dermatite erpetiforme etc.

il prurito può comparire  anche

  • alcuni mesi prima

delle manifestazioni cutanee

LINFOMA DI HODGKIN

anche qualche anno prima

  • POLICITEMIA RUBRA VERA

può precedere anche di molto tempo la comparsa della malattia

  • viene elicitato da contatto con acqua calda
  • DERMATITI    IATROGENE
  • PRURIGINOSE
  • farmaci, preparati erboristici, etc.
  • PRURITO AQUAGENICO

provocato

dopo qualche minuto o qualche ora

  • dal contatto con acqua

indipendentemente dalla  temperatura

riscontrati

  • degranulazione

dei mastociti cutanei

  • incremento dell’istamina serica
  • partecipazione della acetilcolina

prurito

  • lungo il decorso dei fasci nervosi

al capo o al tronco

può riferirsi ad una

neoplasia o lesione cerebrale

(M.Nino e P. Santoianni)

 

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