TUMORI CUTANEI

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La carcinogenesi mediata dagli UV si esercita sul DNA e attraverso la attivazione o derepressione dei numerosi oncogeni connessi con lo sviluppo degli epiteliomi.

La mutazione avvenuta può essere responsabile della iniziazione tumorale e anche delle tappe successive di promozione e progressione tumorale, con  evoluzione clinica dalla condizione precancerosa, come la cheratosi attinica, all’epitelioma.

 Sede bersaglio preferenziale dei raggi UV è il labbro inferiore, e il carcinoma spinocellulare può svilupparvisi.

Le caratteristiche istologiche della cute del prolabio  la rendono particolarmente suscettibile al danno da UV. E il labbro inferiore subisce maggiormente tale danno rispetto al superiore perché la irradiazione diretta che su esso incide  è molto più elevata.

La frequenza dello  spinalioma del labbro inferiore nella razza bianca è molte volte maggiore rispetto alla razza nera, ed è alcune volte maggiore nel sesso maschile.

Gli epiteliomi spinocellulari possono insorgere anche in associazione a condizioni predisponenti diverse: , ulcere croniche, ustioni, immunodepressione,lupus eritematoso discoide, etc.

 

Le cheratosi attiniche possono presentarsi in numero elevato nelle sedi esposte alla luce solare in soggetti  acute chiara,in seguito ad esposizione solare cronica.

 Costituiscono delle condizioni precancerose e possono dar luogo in una ridotta percentuale alla formazione di carcinoma spinocellulari.

 Lesioni di tipo bowenoide ( M.di Bowen)  possono precedere il carcinoma, rappresentando la condizione preinvasiva del tumore.

 Condizione precancerosa può essere la leucoplachia del cavo orale.

neoformazione cuoio capelluto

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La fotoprotezione

La radiazione ultravioletta è assorbita nella cute da cromofori endogeni: coenzimi nicotinici, riboflavine, triptofano ed altri aminoacidi, proteine enzimatiche, acido urocanico, DNA ed altri. L’UV provoca una cascata di alterazioni immunologiche e depressione della risposta immunitaria locale e sistemica. La difesa naturale di fronte all’insulto irradiativo è costituita dalla capacità fotoprotettiva naturale della cute: spessore del corneo, livello e intensità della pigmentazione costituzionalmente determinata, e da sistemi messi in moto dalla stessa irradiazione. Questi sistemi endogeni interagenti tra di loro e che forniscono protezione cellulare dal danno UV-indotto comprendono: antiossidanti, heat schok proteins (HSP),citochine, citocromo P450, etc. Gli antiossidanti endogeni e scavenger di radicali liberi sono enzimatici e non enzimatici. Tra questi ultimi di grande rilievo sono tocoferolo e ascorbato. Nella cute sono presenti inoltre: carotenoidi (betacarotene e licopene) e ossicarotenoidi, ubichinone (coenzima Q), il sistema lipoico-lipoato, taurina e i sistemi riducenti dei coenzimi piridinici. Tra gli antiossidanti enzimatici: glutatione-perossidasi, glutatione-reduttasi, catalasi, superossidodismutasi, la cui sintesi richiede ioni selenio, zinco e rame. La maggior parte dei sistemi naturali di fotoprotezione diviene tuttavia insufficiente dopo intensa e prolungata esposizione UV. I metodi di fotoprotezione sono perciò diretti a potenziare i sistemi presenti nella cute mediante sostanze introdotte per via sistemica o applicate sulla cute. Molta attenzione è dedicata alla vitamina E che rallenta il danno ossidativo nell’invecchiamento cutaneo, e i danni sulla produzione di collagene; antiossidanti endogeni di rilievo sono i carotenoidi: betacarotene, licopene e ossicarotenoidi come zeaxantina e luteina. Nella supplementazione orale alcuni carotenoidi, che hanno complessa attività, influenzano il parametro MED però ad alte dosi, realizzando scarsa fotoprotezione : è assorbita solo una parte ridotta di b carotene, e il betacarotene reagisce poco coi radicali liberi ed è solo debole antiossidante. Una dieta ricca di licopene d’altra parte protegge verso l’eritema da UV. La supplementazione orale di a-tocoferolo non ha effetto proporzionale alla dose. Vi è interdipendenza tuttavia tra i vari antiossidanti, con incremento della totale capacità antiossidante, come provato dalla somministrazione combinata di vit C ed E, capace di protezione dal danno acuto solare. La associazione di betacarotene con tocoferolo e acido ascorbico risulta proteggere dall’azione eritemigena. L’ubichinone (Coenzima Q) ha attività stabilizzante di membrana, e derivati della cisteina inducono aumento cellulare di glutatione. In complesso la supplementazione orale con sistemi antiossidanti è interessante ma mancano per alcuni dimostrazioni sicure; cviò anche per la complessità delle variabili e dei fattori in causa e perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.).  

( P. Santoianni)

La fotoprotezione sistemica

La difesa naturale di fronte all’insulto irradiativo è costituita dalla capacità fotoprotettiva naturale della cute: spessore del corneo, livello e intensità della pigmentazione costituzionalmente determinata, e da sistemi messi in moto dalla stessa irradiazione. Questi sistemi endogeni interagenti tra di loro, e che forniscono protezione cellulare, comprendono antiossidanti e scavenger di radicali liberi, enzimatici e non enzimatici, e heat schok proteins,citochine, citocromo P450, etc. Nella cute sono presenti importanti sistemi, tra i quali: carotenoidi (betacarotene e licopene) e ossicarotenoidi come zeaxantina e luteina, ubichinone (coenzima Q), il sistema lipoico-lipoato, taurina e i sistemi riducenti dei coenzimi piridinici.etc. Fondamentale è la funzione di tocoferolo e ascorbato; e tra gli antiossidanti enzimatici: glutatione-perossidasi, glutatione-reduttasi, catalasi, superossidodismutasi, la cui sintesi richiede ioni selenio, zinco e rame.

La maggior parte dei sistemi naturali di fotoprotezione diviene tuttavia insufficiente dopo intensa e prolungata esposizione UV. I metodi di fotoprotezione sono perciò diretti a potenziare i sistemi presenti nella cute mediante sostanze introdotte per via sistemica o applicate sulla cute. Un elevato numero di sostanze naturali è capace di attività antiossidante compresi con effetti mediati dalla loro opacità come quencer dell’ossigeno singoletto, scavenger di radicali liberi e prevenzione della formazione di radicali liberi.

Betacarotene – La principale indicazione è consistita nel trattamento della fotosensibilità nella protoporfiria eritropoietica (con la cantaxantina), ma se ne è diffuso l’uso anche nel trattamento di varie affezioni caratterizzate da fotosensibilità. In vecchi studi infatti si era osservata fotoprotezione da betacarotene della carcinogenesi UV-indotta, quando aggiunto alla dieta di roditori. E’ stato poi recentemente trovato che in topi diete supplementate con betacarotene provocavano un imprevisto aumento della carcinogenesi in UV indotta. (Photochem Photobiol Sci. 2004 Aug;3(8):753-8.Black HS.) (Nutr Cancer. 2003;45(1):36-45 – Black HS, Gerguis J.) Il betacarotene è un quencer dell’ossigeno singoletto e antiossidante, con formazione di un radicale cationico carotenoide. In realtà questo radicale proossidante – se non riparato – potrebbe contribuire a esacerbare gli effetti della carcinogenesi UV. Si è trovato anche che la vitamina C influenza i livelli del radicale cationico carotenoide proossidante. Quindi l’effetto di fotoprotezione ( riscontrato con diete particolari in topi) poteva dipendere essenzialmente dalla interazione del betacarotene con altri fattori dietetici. Nella supplementazione orale è assorbita solo una parte ridotta di b carotene, e potrebbe influenzare il parametro MED solo ad alte dosi. Infatti, nell’uomo, somministrando in soggetti sani betacarotene 15 mg/die per otto settimane si osservava nel plasma aumento da 1.0 a 2.25, ma non era rilevabile aumento della concentrazione cutanea. (Am J Clin Nutr. 2004 Nov;80(5):1270-5. McArdle F,et al).

Il licopene (il più importante carotenoide del pomodoro) è molto efficiente come quencer dell’ossigeno singoletto. Una dieta ricca di licopene protegge verso l’eritema da UV: diminuzione dell’eritema UV indotto è stato osservata in volontari dopo circa tre mesi di alimentazione ricca di pomodoro (Photochem Photobiol Sci. 2006 Feb;5(2):238-42. Epub 2005 Aug 12 –Stahl W, et al; 2004 Aug;3(8):749-52. –Sies H, Stahl W)

astaxantina – E’stata anche provata una importante capacità fotoprotettiva di questo ossicarotenoide.

Coenzima Q – Uno studio sull’uomo ha dimostrato la sua capacità di modificare la MED: ha attività stabilizzante di membrana.

Vitamina E – Soltanto alte dosi di vitamina E per via orale possono influenzare la risposta a UVB; e la supplementazione non sembrebbe avere effetto proporzionale alla dose. La somministrazione di alfa-tocoferolo 400UI/die per otto settimane in soggetti sani ha dimostrato biodisponibilità della vitamina: concentrazioni plasmatiche aumentate da 14.0 a 18.2mu/mL, e concentrazione cutanea da 0. 55 a 1.6.( Non venivano però registrati con le misure di ossidazione usate effetti sulla sensibilità UV). (Am J Clin Nutr. 2004 Nov;80(5):1270-5. McArdle F,et al).

Associazioni di vitamina E e C – La somministrazione quotidiana di 2 g di vitamina C e 1000 IU di vitamina E, hanno ottenuto dopo otto giorni significativa diminuzione della sensibilità alla radiazione solare. Inoltre uno studio con somministrazione di vitamina C e vitamina E – in associazione con altri composti fotoprotettivi – ha dimostrato aumento degli effetti rispetto a monoterapia con vit.E. ( J Cosmet Dermatol. 2005 Jan;4(1):4-9.- Eberlein-Konig B, Ring J.). E’ stato anche riscontrato effetto fotoprotettivo sulla cute umana della combinazione di vitamina E, vitamina C, licopene, selenio e proantocianidine. (Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2002 Sep-Oct;15(5):307-15- Greul AK,et al). o da carotenoidi, tocoferoli, ascorbato, favonoidi e acidi grassi n-3 (Annu Rev Nutr. 2004;24:173-200.Sies H, Stahl W.)

Altri ccomponenti vegetali – La somministrazione orale dell’estratto di Polypodium leucotomos sembra prevenire nella cute umana effetti di fotoesposizione (ustione solare, reazioni fototossiche e deplezione delle cellule di Langerhans). (Photodermatol Photoimmunol Photomed. 1997 Feb-Apr;13(1-2):50-60 Gonzalez S, et al). Così anche alcuni componenti del cacao ricchi di antiossidanti (epicatechina (61 mg/d) e catechina (20mg/d ) assunti per molto tempo fornirebbero fotoprotezione verso l’eritema UV indotto ( J Nutr. 2006 Jun;136(6):1565-9. – Heinrich U, et al); ed in uno studio è stato dimostrato che la assunzione di polifenoli del tè verde (epigallocatechin-3-gallato) inibisce la carcinogenesi UV indotta in animali di laboratorio.(Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003 Sep;3(3):234-42. Katiyar SK).

taurina – Va infine citata per futuri studi la attività di un aminoacido polivalente, per il quale sono stati effettuati studi sulla applicazione topica in associazione con vit E, ma è anche somministrato per via sistemica in alcune condizioni mediche. E’ un aminoacido moderatamente antiossidante,che presenta rapida biodisponibilità; è stabilizzatore di membrane, regolatore della omeostasi dei Ca ioni, e interviene nella apoptosi delle cellule endoteliali.

Va tenuto presente che vi è interdipendenza tra i vari antiossidanti, con incremento della totale capacità antiossidante, come provato dalla somministrazione combinata di vit C ed E. In complesso la supplementazione orale con sistemi antiossidanti – con alcuni studi più controllati – sta divenendo più interessante e con qualche prospettiva di validità.

(P.Santoianni)

Sole, cheratosi ed epiteliomi

Dati sperimentali, epidemiologici e clinici negli ultimi anni hanno messo in evidenza l’importanza anche dell’ultravioletto più lungo nella genesi di cheratosi attiniche ed epiteliomi. La maggior parte delle lesioni UV-indotte sono riparate ma possono risultare mutazioni e una cascata di alterazioni immunologiche che modificano la sorveglianza verso elementi cancerogenetici UV indotti. L’immunodepressione appare anche collegata al passaggio dalla forma trans alla forma cis dell’acido urocanico, prodotto dall’epidermide sotto l’azione degli UV.

Le funzioni di protezione sono assunte da geni oncosoppressori (p53 e altri) e l’ultravioletto modifica l’espressione di alcune molecole (ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL) che preservano l’integrità cellulare e ne prevengono la trasformazione, che avviene in seguito agli effetti cumulativi della irradiazione solare. La progressione di alcune cheratosi solari a carcinoma è anche in correlazione con la delezione della regione 9 p21 che codifica per il tumor suppressor p 16 (INK4a). L’iniziale progressione delle cheratosi attiniche dallo stato displastico verso il carcinoma comprende la espressione di metalloproteinasi (MMP-1).

Il danno del DNAUV-indotto attiva i sistemi di riparazione e il sistema MSH2. La cute contiene numerosi sistemi di protezione endogeni il cui pool costituisce un sistema complesso di difesa che provvede alla down-regulation e controllo degli effetti dell’UV; attivati dalla radiazione, divengono però insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione ultravioletta. La fotoprotezione locale e in parte quella sistemica consentono di incrementare tali sistemi. Sono altrove prospettate alcune indicazioni riguardo alla fotoprotezione in soggetti fotosensibili o con neoplasie.

(P.Santoianni)

Luce solare e fattori di rischio oncologico cutaneo

1 Radiazione solare e danno cutaneo
2 La difesa della cute verso la radiazione
3 Fattori di rischio di alterazioni precancerose ed epiteliomi
4 Fattori di rischio del melanoma cutaneo
5 Sistemi di prevenzione e fotoprotezione locale e sistemica

1. Radiazione solare e danno cutaneo

Effetti della radiazione ultravioletta sugli equilibri cellulari

La radiazione ultravioletta (UV) è assorbita nella cute da una serie di cromofori endogeni: principalmente basi del DNA, triptofano ed altri aminoacidi, proteine enzimatiche, NADH-NADPH, riboflavine, citocromi, acido urocanico. Gli eventi molecolari indotti dagli UV sono anzitutto il fotodanno del DNA e la formazione delle specie reattive dell’ossigeno (ossigeno singoletto, perossido di idrogeno, anione superossido) che, attraverso una serie di eventi, provocano una cascata di alterazioni immunologiche, e causano le specifiche alterazioni istologiche e cliniche della cute riconducibili alla irradiazione. Diverse vie di trasduzione del segnale UV-indotto causano i molteplici effetti biologici; sono attivati direttamente i recettori delle membrane cellulari, fattori di trascrizione, chinasi e citochine, “heat shock proteins”, etc.
Lo spettro d’azione del danno da UVB (290-320 = nm) è fondamentalmente simile a quello dell’eritema, con azione diretta sul DNA, maggiore cromoforo per UVB, ed effetti indiretti attraverso la formazione di legami covalenti o ponti tra basi pirimidiniche adiacenti e trasformazione delle citosine adiacenti in timine (questo tipo di mutazione è prodotta solo da UV). Gli agenti comuni dell’azione UV sono le specie reattive dell’ossigeno: riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti, provocano ossidazione di lipidi e proteine (1-2) ed oltre a indurre alterazioni geniche, attivano segnali per i fibroblasti in relazione a crescita, differenziazione, senescenza e degenerazione connettivale.
Il ruolo dell’UVA (320-400 nm) è stato a lungo sottostimato, essendo poco assorbito dalle proteine e dagli acidi nucleici, per lo scarso eritema indotto gli effetti sono apparsi a lungo irrilevanti. L’importanza dell’ UVA è supportata da numerose evidenze: causa danno del DNA indirettamente attraverso la formazione di diverse specie radicaliche dell’ossigeno (3); induce mutazioni in cellule coltivate (4-5) e immunosoppressione in condizioni sperimentali (6-7). UVA e luce visibile provocano danno ossidativo del DNA in fibroblasti umani in cultura (8).
Il ruolo dell’UVA può essere rilevante poiché oltre il 90% della energia della radiazione solare che raggiunge la terra è costituita da UVA, mentre solo il 5-10% è rappresentata da UVB; l’UVA penetra più profondamente nella cute; una percentuale di UVA della radiazione solare che raggiunge la cute pari a circa 20-50% raggiunge i melanociti, mentre una percentuale minore (circa 10%) della radiazione UVB raggiunge le assise più profonde (9-10). Inoltre: la radiazione UVA attraversa le vetrate, laddove l’UVB ne è bloccata; attraverso l’abbigliamento in cotone passa più UVA che UVB.

Effetti su cellule immunocompetenti e geni oncosoppressori

Gli UV sono in grado di indurre modificazioni sia qualitative che quantitative delle cellule immunocompetenti, e possono alterare l’immunosorveglianza verso tumori cutanei (11). L’ irradiazione ultravioletta stimola la secrezione, molto piccola allo stato normale, da parte dei cheratinociti, di citochine e fattori di crescita che intervengono sulle cellule immunocompetenti; nonché, da proopiomelanocortina (precursore di peptidi melanotropi, corticotropi e oppioidi) di alfa-MSH e ACTH, peptidi anche mediatori di immunomodulazione (12). In particolare l’alfa-MSH, attivo nella flogosi e nella risposta immune, attraverso: modulazione del rilascio di Ig E dai monociti del sangue periferico, down-regulation della produzione di interferon-gamma dai linfociti, e induzione della produzione di IL-10 (13).
L’ UVB attiva anche nella cute i recettori dell’ alfa-MSH e peptidi derivati da proopiomelanocortina, influenzando la melanogenesi.
Fattori di crescita e citochine risultano possibili agenti di mutagenesi o sottoespressione di diversi geni soppressori delle cellule del melanoma umano (14). Le alterazioni nella funzione di geni soppressori (l’ NFl, il gene nm23, il gene che codifica per la Mn-SOD ed un protooncogene che codifica per un recettore per la tirosina chinasi) condurrebbero alla perdita di espressione di alcuni regolatori della crescita e ad una diminuita o assente risposta dei melanociti o delle cellule del melanoma a diversi inibitori della crescita (tra cui l’ IL-6, il TGF-beta, l’ oncostatina M). Non è certo che le mutazioni dovute ad UVB e geni oncosoppressori, comprendano il gene p53; sarebbe coinvolto un altro oncosoppressore, il CDKN2.
L’immunomodulazione indotta da UV può anche essere collegata al passaggio, prodotto nell’epidermide sotto l’azione degli UV, dalla forma trans alla forma cis dell’acido urocanico (responsabile delle modificazioni funzionali delle cellule di Langerhans, di una diminuzione di IL-1 alla superficie dei cheratinociti e della comparsa di linfociti T8) (15). Gli effetti della immunomodulazione sono tuttavia regolati dalla suscettibilità genetica (16)

2. La difesa della cute verso la radiazione solare

La protezione naturale verso le radiazioni della cute è assicurata: a) dal contenuto di melanine e dal tipo di pigmentazione (17) e b) dallo spessore del corneo. Principale importanza assumono inoltre numerosi sistemi di protezione, interagenti tra loro, coinvolgenti strutture molecolari del citoplasma e membrane cellulari (18).
La capacità fotoprotettiva comprende antiossidanti endogeni e scavenger di radicali liberi: alfa-tocoferolo, ascorbato (vera e propria riserva delle attività antiossidante, capace di rigenerare i radicali del tocoferolo), carotenoidi (beta-carotene e licopene), ossicarotenoidi (luteina e zeaxantina), ubichinone (coenzima Q), glutatione, taurina, ed altri. Alcuni sono sistemi enzimatici e rappresentati principalmente da superossidodismutasi, catalasi, e glutatione perossidasi, che esercita funzione primaria. Partecipano sistemi riducenti : acido lipoico (o tioctico), NADPH -NADP+ e NADH -NAD+, e ”heath shock proteins”(HSP). Queste ultime realizzano adattamento, protezione e riduzione dell’impatto sulla cute di condizioni ambientale dannose (19 ), comprese le radiazioni. Ad esempio alcune ore dopo la irradiazione con UVB di cheratinociti viene indotta la formazione di HSP 72, con protezione verso UVB (20). Proteina indotta da stress è la emossigenasi, con capacità di protezione nella fotoesposizione cronica (21).
In complesso il pool degli antiossidanti, con HSP, citocromo P 450, citochine, e altri mediatori, costituisce un sistema di difesa naturale ed una efficiente protezione cellulare dal danno UV-indotto, oltre che verso altri insulti endogeni ed esogeni (22)

3. Fattori di rischio di alterazioni precancerose ed epiteliomi
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Nella valutazione delle monografie IARC( 6 e zanetti)del …… la radiazione solare è indicata come cancerogeno del gruppo 1: per epiteliomi e melanoma” la distribuzione geografica, fenotipica e corporea dei tumori cutanei è consistente con il ruolo causale della luce solare”.
Per gli epiteliomi spinocellulari il rischio è correlato all’esposizione cumulativa. Risulta associato: a) ad esposizioni elevate e croniche (cumulazione su lunghi periodi di esposizioni intense; b) alle caratteristiche fenotipiche, con rischio più elevato per i soggetti a pelle chiara e capelli rossi. In diversi ampi studi ( ) la curva riguardante l’epitelioma spinocellulare inizia a dosi cumulative molto elevate, con incremento che prosegue esponenzialmente. Con l’aumentare delle ore di fotoesposizione aumenta fino a raggiungere un rischio 8 – 9 volte maggiore per i soggetti con valori di esposizione corrispondenti alla durata di una intera vita lavorativa all’aperto.
Alcuni dei soggetti più esposti al rischio di epiteliomi sono infatti quelli ad attività lavorative svolte con continuità per molti anni all’aperto (contadini, marinai, etc.) con conseguente esposizione cronica ai raggi ultravioletti.
Oltre agli effetti cumulativi della intensità e durata della irradiazione hanno un ruolo principale altri fattori specifici. La pigmentazione cutanea è elemento determinante influenzando la immunomodulazione UV-indotta (23): importanti risultano pertanto i fattori che regolano la pigmentazione costituzionale, variamente correlati tra loro, e influenzanti d’altra parte la fotosensibilità (24). Un ruolo significativo sembra debba essere assegnato all’acido urocanico. Questo costituente dello strato corneo assorbe la radiazione ultravioletta ma non costituisce un elemento di fotoprotezione, come ritenuto inizialmente. In seguito ad irradiazione UV si ha formazione dall’acido trans-urocanico di acido cis-urocanico. che in seguito ad irradiazione UV, innesca attività di immunomodulazione (25) ed è coinvolto nella inibizione della immunità tumorale. Il cis-UCA inibisce la capacità delle cellule di Langerhans nella risposta immunitaria tumorale (attività a sua volta inibita da interleuchina 12) (26).
La formazione di cis-urocanico è correlata, oltre che all’irradiazione, al livello di pigmentazione costituzionale. E’ più alta nei soggetti a cute chiara; nel fototipo I si ha più elevata isomerizzazione e produzione rispetto ai fototipi III e IV (27). La produzione di UCA decresce con l’età; nei bambini rispetto agli adulti è maggiore il contenuto di UCA totale. La cute fotoesposta forma più cis-UCA nei bambini e nei soggetti a pelle chiara (28). E’ ipotizzabile pertanto che per questo siano a più alto rischio di immunodepressione UV-indotta. (27-29). Le concentrazioni di UCA e dei suoi isomeri non sono risultate tuttavia correlate con un aumentato rischio di degenerazione cancerosa, in uno studio su pazienti affetti da epiteliomi(30): la formazione di cis-UCA in seguito ad irradiazione è di breve durata e pertanto non apprezzabile dopo tempo dalla irradiazione. Il livello di cis-UCA costituisce un marker di recenti esposizioni solari, che ritorna a valori normali in uno – due settimane (31). Il cis-UCA formato in seguito ad irradiazione UV potrebbe svolgere un ruolo solo nella fase di promozione della neoplasia in seguito ad irradiazione.
Il basalioma invece presenta profili di rischio non correlati ad elevati livelli di esposizione cronica. Risulta associato con esposizioni di durata relativamente breve( quali si hanno ad esempio in occasioni ricreative) (Z) e con valori cumulati di esposizione relativamente bassi. L’andamento a lieve parabola della curva dose-risposta osservabile in alcuni studi (Z) dimostra, con esposizione cumulata, a dosi intermedie aumento di rischio che alle dosi maggiori tende a diminuire. Andamento passibile di interpretazioni diverse: un effetto “protettivo” delle dosi ulteriori di esposizione, per la comparsa di abbronzatura e ispessimento dello strato corneo ( in accordo con i concetti di fotoprotezione per quei soggetti che, capaci di buona abbronzatura, si espongono per lunghi periodi (ved. avanti); o la scarsa importanza della esposizione cumulata , e il rilievo viceversa di esposizioni acute-intermittenti ripetute, per questo tumore a diversa istogenesi rispetto allo spinalioma; o anche l’ intervento nel tempo di una migliore difesa dal danno solare.

4. Fattori di rischio del melanoma cutaneo

In popolazioni omogenee e prevalentemente di pelle chiara l’incidenza del melanoma cutaneo (MC) tende ad aumentare avvicinandosi all’equatore, per una maggiore esposizione ad una più intensa irradiazione solare, con ruolo centrale delle radiazioni ultraviolette (290-400 nm).
Come sopra riportato principali fattori della trasformazione del melanocita sono la mancata riparazione dei fotoprodotti del DNA, le alterazioni delle funzioni immunologiche e le modificazioni geniche che lo rendono resistente all’azione degli inibitori della crescita. Inoltre, in seguito ad irradiazione UV le cellule di melanoma (ma non i melanociti normali), esprimono recettori per il fattore di crescita per le cellule endoteliali (VPF), fattore di permeabilità vascolare angiogenetico promuovente la progressione del melanoma.
L’UV lungo ha effetti specifici e potenzia gli effetti dell’UVB, come è supportato da numerose evidenze. Favorisce la formazione di precursori del melanoma e melanoma in modelli animali (32): induce in melanociti umani in coltura alterazioni del DNA, riferibili a melanina e prodotti intermedi della melanina, con danno mitocondriale e apoptosi (33). Inoltre studi epidemiologici hanno riportato aumento dei melanomi in soggetti frequentemente esposti ad UVA per abbronzatura artificiale o PUVA (34).
Tuttavia le evidenze cliniche e biologiche dimostrano l’ interazione dei fattori ambientali con quelli genetici.

Ruolo delle modalita’ di esposizione solare

Nel rapporto tra melanoma ed esposizione solare, rivestono un ruolo importante l’intensità della radiazione recepita e le modalità di esposizione. L’incidenza maggiore di MC si osserva nelle popolazioni con cute chiara residenti in aree dove la irradiazione solare è particolarmente intensa (Australia, Nuova Zelanda, Hawaii, California, etc.) (35) (alcune incongruenze rilevabili in rapporto alla latitudine, nel nord e sud dell’ Australia, tra costa ed interno del paese, e tra nord e sud d’ Europa, sono ritenute spiegabili con la predisposizione individuale, la intensità e frequenza di esposizione al sole, nonché con altri fattori come l’ambiente di lavoro e lo stato socio-economico).
Vi è evidente correlazione fra esposizioni solari acute-intermittenti e rischio di melanoma: i soggetti a maggior rischio sono quelli che si espongono al sole in maniera intermittente ed occasionale. Pertanto: esposizione acuta (ustione solare), piuttosto che cronica; favorente questa sopratutto i tumori cutanei non-melanoma.
Anche il rischio occupazionale risulterebbe correlato con storia individuale di scottature solari, mentre l’esposizione occupazionale continuativa non risulterebbe un fattore di rischio; anzi potrebbe costituire fattore di protezione (36).

Esposizione solare ed eta’

Particolarmente significativo è la maggiore incidenza di melanoma in soggetti che durante l’infanzia hanno subito numerose ustioni solari (dato che giustifica le attuali campagne di prevenzione). In studi caso-controllo, l’ 80% delle scottature avvenute prima dei 20 anni di vita era significativamente associato a melanoma, contro solo il 17% nella vita adulta (37); come confermato anche da alcuni studi italiani (38). A parità di fototipo, persone emigrate dall’Europa in Australia prima dei 15 anni di età hanno un rischio per melanoma (o basalioma) simile a quello dei nati in Australia, mentre coloro che vi giungono dopo i 20-30 anni di età hanno un rischio di 2/3 inferiore (39). Quindi le scottature verficatesi precocemente nella vita sarebbero le più significative.

Sede cutanea esposta

Oggetto di valutazione sono le variazioni in rapporto alla sede anatomica. Mentre i tumori del viso sarebbero circa raddoppiati negli ultimi 20 anni, quelli del tronco e delle estremità inferiori di circa 8 volte. Da mettere in relazione alla più frequente esposizione solare anche variazioni nei due sessi: la più alta densità si osserverebbe a livello del cuoio capelluto e dei padiglioni auricolari nel maschio ed a livello delle gambe nella donna (40).
L’ esposizione solare intermittente di aree di cute solitamente non esposte sembra possa essere determinante nella genesi del melanoma a diffusione superficiale, che presenterebbe un profilo di rischio differente rispetto al melanoma a tipo lentigo maligna. Sono in accordo: la localizzazione frequente di questa varietà al tronco ed agli arti, l’ associazione con professioni che non prevedono l’abituale esposizione alla luce solare, l’associazione consistente con una storia di ripetute ustioni solari soprattutto in età infantile, il possibile effetto protettivo di esposizione solare protratta nel corso della vita. A differenza del melanoma a diffusione superficiale, il melanoma a tipo lentigo maligna, localizzato più spesso in aree normalmente fotoesposte, potrebbe presentare relazione anche con l’esposizione solare cumulativa (41).

I soggetti a rischio di MC

Il rischio relativo è più alto negli individui con cute chiara, occhi azzurri e capelli biondi-rossi; in alcuni studi tra 1,5 e 2 volte maggiore rispetto agli individui con cute scura, occhi marroni-neri, capelli neri (42).
La tendenza alla comparsa facile di eritema non seguito da pigmentazione dopo esposizione solare è associata con il rischio di melanoma; che pertanto aumenta, con l’incremento delle esposizioni, in coloro che si abbronzano poco.
Già in uno studio non più recente che combinava in un indice «sintetico» le variabili pigmentarie con le modalità di reazione al sole e distinguente individui «sensibili» e «resistenti» alla luce solare, la storia di esposizione solare protratta era associata con il rischio di melanoma nei soggetti classificati come «sensibili» (rischio relativo pari a 6,4) ma non in quelli «resistenti» (rischio relativo pari a 0,3). Il dato veniva interpretato come sviluppo da parte di questi di una pigmentazione fotoprotettiva (43).
Scarsa capacità di pigmentazione e di abbronzatura e colore della pelle chiara sono state evidenziate ancora in recenti studi (44-45), indicanti elevato rischio in adolescenti con scarsa o nulla abbronzatura anche dopo prolungata esposizione solare, e storia familiare di melanoma (46).
I fattori che intervengono, – oltre alla durata delle esposizioni solari ed all’ intensità della radiazione solare -, sono costituti pertanto dal tipo di carnagione e dalle modalità reattive che caratterizzano quello che è definito fototipo: i soggetti più a rischio, con l’incremento del numero di ore trascorse al sole, sono quelli a fototipo I e II, rischio che aumenterebbe poco o nulla per i fototipi III e IV.
L’influenza dell’ esposizione nell’infanzia sarebbe modificata dalla capacità di pigmentazione, in uno studio valutante proprio elementi costituzionali: i soggetti capaci di una buona abbronzatura sarebbero più protetti con l’aumento dell’esposizione. Le esposizioni solari durante l’ infanzia costituirebbero elemento di protezione nei soggetti che si abbronzano meglio (44).
La capacità di pigmentazione riveste pertanto un ruolo fotoprotettivo ed elemento rilevante di protezione naturale. Considerazione che ha portato in primo piano proprio gli studi sui fattori di pigmentazione e sui meccanismi di regolazione e alla ricerca e individuazione degli elementi in causa.

Caratteristiche fenotipiche e di pigmentazione

Da quanto sopra riportato deriva che i fattori che regolano la pigmentazione cutanea e le sue caratteristiche hanno un ruolo principale non solo per quel che concerne la fotosensibilità, ma anche per il rischio di melanoma.
La valutazione delle caratteristiche fenotipiche (colore della carnagione, etc.) costituisce un criterio significativo; tuttavia individui con alcune caratteristiche fenotipiche simili presentano differente suscettibilità ai danni attinici. Il tipo di cute non costituisce un predittore accurato di fotosensibilità (47). Questi soggetti tuttavia presentano differenti tipi e livelli di melanina e alcuni studi hanno evidenziato che la reattività cutanea alle radiazioni UV presenta un miglior accordo con le caratteristiche fenotipiche determinate mediante l’analisi delle melanine.
Alla diversità molecolare dei pigmenti melanici corrisponderebbe una diversa attività fotobiologica. Diversità molecolare rappresentata dai diversi polimeri precursori, che portano alla formazione di melanine e feomelanine e di diversi prodotti di modificazione ossidativi (48). Nei vari tipi di melanine (49) alle differenti proprietà fisico-chimiche non corrispondono identiche proprietà fotobiologiche (50).
E’ stata trovata correlazione tra sensibilità all’ultravioletto (valutata con la MED) e rapporto eumelanine / feomelanine (51). La sensibilità ad ultravioletto è maggiore quando cresce il rapporto tra eumelanine e feomelanine.
In particolare una alta sensibilità ad UV (valutata con MED) sembra accompagnarsi ad una elevata presenza di un marker feomelanico (6-2-amino-2-carbossietil-2-carbossi-4-idrossibenzotiazolo) che potrebbe rappresentare un marker biogenetico della sensibilità all’ ultravioletto (52). Altri marker di feomelanine in studio sono : TTCA e BTCA (53).
Il rapporto feomelanine-eumelanine sembra costituire un parametro indice di fotosensibilità e di probabile rischio per sviluppo sia di epiteliomi che del melanoma cutaneo(51) .
L’identificazione del tipo e del livello delle diverse melanine potrebbe rappresentare uno strumento efficace per la individuazione dei soggetti a rischio. La microanalisi dei vari tipi di melanine, effettuabile su capelli, può fornire dati espressione di rischio di danno attinico o della possibilità di comparsa di epiteliomi o di melanoma.

In conclusione: nella relazione complessa tra esposizione solare e rischio di melanoma rappresentano fattori principali: a) la suscettibilità individuale agli UV derivante da fattori di pigmentazione e caratteristiche cutanee; b) il pattern di esposizione solare. Risultano pertanto significativi: fototipo, scottature prima dell’età di 15 anni, partecipazione a sport in esterno, mentre l’occupazione lavorativa al sole non costituirebbe fattore di rischio (40). I fattori genetici sono di fondamentale rilievo (“iperattività” geneticamente predisposta del sistema melanocitario), come indicato dalle rare famiglie ad alta tendenza a sviluppare melanomi: in queste non risulterebbe associazione con la esposizione solare (54).
Nella individuazione dei soggetti a rischio, questo appare associato alle principali caratteristiche di pigmentazione, e l’ identificazione del tipo e del livello di melanine (eumelanine, ossimelanine e feomelanine e loro rapporto) appare in prospettiva uno strumento più efficace di valutazione rispetto a quella del fototipo (55). Ulteriori dati, d’altra parte, dovranno essere acquisiti per meglio definire le lunghezze d’onda in causa e le interrelazioni fra di esse.
Per il melanoma il rischio relativo è anche connesso con il numero dei nevi melanocitici. Questo rapporto tuttavia non è facilmente determinabile, perché i nevi oltre che una caratteristica fenotipica ereditaria risulterebbero a loro volta anche connessi con la fotoesposizione o da essa attivati. Vi sono evidenze dell’associazione con ripetute esposizioni intermittenti e scottature solari, e di riduzione del rischio con prolungate esposizioni occupazionali .

5. Sistemi di prevenzione e fotoprotezione locale e sistemica

I sistemi di difesa della cute sono attivati dalla stessa radiazione ultravioletta, ma la maggior parte di essi diviene insufficiente dopo esposizione intensa e prolungata.
Una fotoprotezione più efficiente può essere realizzata mediante: a) schermo della radiazione con agenti fisici e chimici, b) potenziamento dei sistemi naturali, e controllo dei meccanismi molecolari che inducono il fotodanno, mediante sostanze incrementanti quelle presenti nella cute, introdotte per via sistemica o topica, c) inducendo ispessimento del corneo con irradiazione selettiva e progressiva (hardening).
Gli studi di fotoprotezione topica, condotti prevalentemente su animali di laboratorio e non numerosi, hanno fornito dati non sicuramente estrapolabili all’uomo; tuttavia quelli condotti sull’uomo risultano incoraggianti e con prospettive applicative significative. In genere sono diretti ad incrementare i costituenti del pool degli antiossidanti e sistemi integrati presenti nella cute. Gli antiossidanti somministrabili (tocoferolo e derivati, ascorbato, carotenoidi, glutamilcisteina, etc.) rappresentano interessanti sistemi, ma mancano ancora dimostrazioni sicure della loro utilità per la complessità delle variabili e dei fattori in causa, e poiché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi e sunburn cells, pigmentazione, etc.).

Potenziamento e modulazione della fotoprotezione naturale
I più interessanti studi sul potenziamento della fotoprotezione sono stati condotti sul gruppo di tocoferoli e tocotrienoli nella fotoprotezione locale; diversi riguardano derivati della cisteina, ascorbato, beta-carotene, beta-glucano, taurina, e sistemi enzimatici come catalasi e superossidodismutasi.
UV e visibile (56) accentuano il deficit di vitamina E e provocano aumento di perossidi nella cute (57). Nel gruppo dei tocoferoli (vitamina E) l’alfa-tocoferolo presenta maggiore attività biologica. Con alfa-tocoferolo 1% è stata dimostrata riduzione del 50% della formazione di dimeri della timina dopo irradiazione (58) e riduzione della immunosoppressione da UV (59).
La vitamina E risulta attiva prima ma anche dopo irradiazione. L’ applicazione prima dell’irradiazione UVB, ma anche dopo, protegge dalla riduzione di cheratinociti epidermici vitali nel topo, e riduce la formazione di cellule apoptotiche (60). L’effetto protettivo verso UVB e UVA è anche dimostrato in colture di cheratinociti umani (61).
L’alfa-tocoferolo su cute umana inibisce l’eritema UV-indotto (62), diminuisce la formazione di ‘sunburn cells’ prima della irradiazione (63), ma anche se applicato dopo. Per la vitamina E è dimostrata anche prevenzione dei danni da ROS sulla produzione di collagene in colture di fibroblasti umani (64).
L’applicazione di alfa-tocoferolo provoca aumento della vitamina nella cute elevato, cioè di decine di volte (65), ancora elevata dopo irradiazione UV. L’ alfa-tocoferolo è tuttavia instabile, mentre vantaggiosamente tocoferolo acetato e tocoferolo sorbato sono assorbiti e convertiti in alfa-tocoferolo libero (66). Il tocoferolo acetato è molto attivo verso il danno da UV (67), e riduce il danno da UV prima dell’irradiazione UVB e anche dopo, in esperimenti sul topo (68). Il tocoferolo acetato a concentrazione superiore al 10% riduce l’eritema da UV quando applicato prima dell’irradiazione UVB, ma anche dopo (69). L’applicazione di alfa-tocoferolo provoca aumento di ascorbato, di GSH, di SOD, provocando pertanto una up-regulation del sistema antiossidante endogeno.
Tra i Carotenoidi (beta-carotene, licopene, ossicarotenoidi come zeaxantina e luteina) il beta-carotene reagisce meno del tocoferolo coi radicali liberi ed è solo debole antiossidante. Beta-carotene e licopene non risultano avere potenziale fotoprotettivo, almeno in concentrazione micromolari (70). Beta-carotene in associazione con tocoferolo e acido ascorbico protegge dall’azione eritemigena di UVB nel topo (71); e con vitamina E riduce il danno da UVA degli enzimi antiossidanti (72). Altri studi confermano che la vitamina E stabilizza le capacità fotoprotettive di altri antiossidanti (70).
L’ascorbato rigenera i radicali di tocoferolo e costituisce una vera e propria riserva di attività antiossidante. In complesso vitamina E e vitamina C costituiscono una efficace fotoprotezione (a dosi basse una singola applicazione prima dell’irradiazione costituisce un’ efficace fotoprotezione nel topo) (73). Sono capaci perciò di un incremento del network antiossidante.
L’aumento di glutatione (GSH) nell’epidermide è ottenibile solo da applicazione di esteri (glutatione etil-estere, ad es.) con effetto fotoprotettivo e controllo della immunodepressione UV-indotta (74), poiché il glutatione penetra scarsamente nella cute. Molto attivo risulta il sistema GSH – tocoferolo – selenio.
L’acido alfa-lipoico, potente antiossidante, è cofattore enzimatico delle deidrogenasi e penetra facilmente nella cute (75). La taurina neutralizza i ROS e regola i flussi ionici a livello delle biomembrane. L’ ultravioletto inibisce l’enzima responsabile della sua formazione per cui è utile la supplementazione topica.
Sono stati effettuati diversi studi sulla applicazione topica di diversi enzimi: sulla catalasi con effetto di prevenzione della formazione di cellule ‘sunburn’ (76); sulla SOD con dimostrazione di effetto protettivo (77); sulla emossigenasi con dimostrazione di attività scavenger su ferro e protezione dalla fotoesposizione cronica (78). E’ stato ottenuto sviluppo di induttori per aumentare la espressione di HSP e di citochine o mediante l’applicazione di enzimi di riparazione del DNA (come “photolyase” incapsulata in liposomi) (79).
In sintesi: vi è interdipendenza dei vari antiossidanti per cui si può ottenere incremento della totale capacità protettiva intervenendo su di singolo parametro del pool; e alcuni sono fotoprotettivi prima e dopo irradiazione.

Deve essere solo qui ricordato il valore di protezione conferito dai filtri solari : l’uso regolare di prodotti solari con elevato fattore di protezione durante i primi 18 anni di vita può ridurre di circa l’80% l’incidenza di carcinomi e di circa il 40% quella delle cheratosi attiniche (Truhan a.p. Clin Pediatr 1991, Former kc Ann Pharmacother 1996). In accordo, in studi sperimentali, la cancerogenesi risulterebbe ritardata proporzionalmente al fattore di protezione utilizzato. (Wolf hc, jaad 2000).

Va infine fatta qualche notazione riguardo alla fotoprotezione dal rischio oncologico nelle diverse età e dopo trattamento.
Poiché lo spinalioma è legato ad un fotodanno cumulativo, ulteriori esposizioni in un soggetto fotosensibile è da ritenere possano far passare cloni cellulari presenti in altre aree cutanee fotoesposte dalla fase di iniziazione o promozione (ancora reversibili) a quella di progressione (irreversibile). Pertanto,nei pazienti trattati per carcinoma squamocellulare in linea generale rimane opportuna la fotoprotezione successiva perché la dose cumulativa di radiazione cui il paziente può essere esposto negli anni successivi può indurre le successive tappe della carcinogenesi in cellule già “iniziate” nell’infanzia-adolescenza.
D’altra parte vi sono alcune osservazioni che rendono meno imperativo questo concetto. Lo sviluppo nell’età adulta-senile di spinalioma risulta – in soggetti a cute particolarmente sensibile – preceduta da significativa esposizione attinica in età giovanile (Robertson);e se una adeguata fotoprotezione nei primi 18 anni di vita non è stata realizzata, risulterebbe non utile attuarla in tale età (Nylor). Dopo l’applicazione di filtro solare per 2 anni, pazienti con cheratosi attiniche o con epiteliomi hanno presentato un numero inferiore di cheratosi attiniche rispetto al gruppo controllo ma non riduzione nel numero dei tumori. Biblio Tenendo presente questi elementi può essere consigliata fotoprotezione attenta fino all’età adulta-senile (40-60 anni), e non necessaria nei pazienti con età 60-80 anni e oltre, poiché determinante appunto è la dose cumulativa già ricevuta (Delfino).
Tuttavia nei soggetti trattati per carcinoma squamocellulare, con storia di intensa esposizione nell’età infantile-giovanile ed elevata fotosensibilità ( fototipo I e II) , è necessaria fotoprotezione attenta anche nella avanzata fascia di età.
In particolare dopo trattamento ( chirurgico, crioterapico, etc.) possono essere proposte modalità di fotoprotezione nei tempi successivi diverse a seconda di variabili legate a: età del paziente, tipo di neoplasia e sua sede, storia naturale del tumore, fototipo e storia soggettiva di fotoesposizione;e può essere considerata come opportuna una fotoprotezione modulata in funzione di questi elementi.

(P.Santoianni e M. Nino)

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