NEVI E MELANOMA

DERMATOLOGO UNIVERSITARIO PROFESSORE PIETRO SANTOIANNI NAPOLI

                         Attualità negli Studi in Dermatologia             

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Un melanomapuò insorgere su di un nevo melanocitico congenito gigante.

Il rischio è proporzionale alla dimensione clinica del nevo, arrivando a circa il 10% quando il nevo è maggiore di 20 cm.

 

La lentigomaligna è classificata oggi come un melanoma, anche se la neoplasia è solo nella sua fase di crescita intraepidermica (in situ).

Nella genesi della lentigo maligna ha un ruolo importante la irradiazione UV.

 

Melanoma cutaneo: biomarkers nella prognosi

Tissue Biomarkers for Prognosis in Cutaneous Melanoma: A Systematic Review and Meta-analysis – Bonnie E. Gould Rothberg; Michael B. Bracken; David L. Rimm.

Journal of the National Cancer Institute:07/09/2009

In the clinical management of early-stage cutaneous melanoma, it is critical to determine which patients are cured by surgery alone and which should be treated with adjuvant therapy.

To assist in this decision, many groups have made an effort to use molecular information. However, although there are hundreds of studies that have sought to assess the potential prognostic value of molecular markers in predicting the course of cutaneous melanoma, at this time, no molecular method to improve risk stratification is part of recommended clinical practice. To help understand this disconnect, we conducted a systematic review and meta-analysis of the published literature that reported immunohistochemistry-based protein biomarkers of melanoma outcome. Three parallel search strategies were applied to the PubMed database through January 15, 2008, to identify cohort studies that reported associations between immunohistochemical expression and survival outcomes in melanoma that conformed to the REMARK criteria. Of the 102 cohort studies, we identified only 37 manuscripts, collectively describing 87 assays on 62 distinct proteins, which met all inclusion criteria. Promising markers that emerged included melanoma cell adhesion molecule (MCAM)/MUC18 (all-cause mortality [ACM] hazard ratio [HR] = 16.34; 95% confidence interval [CI] = 3.80 to 70.28), matrix metalloproteinase-2 (melanoma-specific mortality [MSM] HR = 2.6; 95% CI = 1.32 to 5.07), Ki-67 (combined ACM HR = 2.66; 95% CI = 1.41 to 5.01), proliferating cell nuclear antigen (ACM HR = 2.27; 95% CI = 1.56 to 3.31), and p16/INK4A (ACM HR = 0.29; 95% CI = 0.10 to 0.83, MSM HR = 0.4; 95% CI = 0.24 to 0.67). We further noted incomplete adherence to the REMARK guidelines: 14 of 27 cohort studies that failed to adequately report their methods and nine studies that failed to either perform multivariable analyses or report their risk estimates were published since 2005.

Criteri dermoscopici nel trattamento di nevi melanocitici pigmentati

Using dermoscopic criteria and patient-related factors for the management of pigmented melanocytic nevi. Zalaudek I, Docimo G, Argenziano G,
Arch Dermatol. 2009 Jul;145(7):816-26

To review recent dermoscopy studies that provide new insights into the evolution of nevi and their patterns of pigmentation as they contribute to the diagnosis of nevi and the management of pigmented melanocytic nevi. DATA SOURCES: Data for this article were identified by searching the English and German literature by Medline and Journals@Ovid search for the period 1950 to January 2009. STUDY SELECTION: The following relevant terms were used: dermoscopy, dermatoscopy, epiluminescence microscopy (ELM), surface microscopy, digital dermoscopy, digital dermatoscopy, digital epiluminescence microscopy, digital surface microscopy, melanocytic skin lesion, nevi, and pigmented skin lesions. There were no exclusion criteria. DATA SYNTHESIS: The dermoscopic diagnosis of nevi relies on the following 4 criteria (each of which is characterized by 4 variables): (1) color (black, brown, gray, and blue); (2) pattern (globular, reticular, starburst, and homogeneous blue pattern); (3) pigment distribution (multifocal, central, eccentric, and uniform); and (4) special sites (face, acral areas, nail, and mucosa). In addition, the following 6 factors related to the patient might influence the pattern of pigmentation of the individual nevi: age, skin type, history of melanoma, UV exposure, pregnancy, and growth dynamics. CONCLUSIONS: The 4 x 4 x 6 “rule” may help clinicians remember the basic dermoscopic criteria of nevi and the patient-related factors influencing their patterns. Dermoscopy is a useful technique for diagnosing melanocytic nevi, but the clinician should take additional factors into consideration to optimize the management of cases of pigmented lesions


 

Possibilità di trasferimento mediante elettroporazione di plasmidi interleuchina-12 in metastasi di melanoma.

Phase I trial of interleukin-12 plasmid electroporation in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2008 Dec 20;26(36):5896-903 – Daud AI et al.

Nel trattamento del melanoma metastatico è stato effettuato il trasferimento intralesionale di plasmidi di Interleukina 12 (IL12) mediante elettroporazione, con innovativa tecnica di trasferimento di materiale genico in vivo.
Lo studio è stato condotto tra il 2004 al 2007 su 24 pazienti con lesioni cutanee metastatiche.
In tutte lesioni cutanee – accessibili alla elettroporazione – veniva rilevato incremento di IL-12, con correlato incremento dei livelli tumorali di interferon-gamma, aumento dell’infiltrato linfocitario e aree necrotiche in tre su quattro delle lesioni trattate.
Il passaggio in circolazione non risultava significativo, e così pure la tossicità sistemica; vi era dolore transitorio.
Sui 19 pazienti in 3 con lesioni cutanee disseminate si ebbe regressione in un periodo di 6-18 mesi; in un quarto risposta più tardiva. Durante lo studio in questi quattro pazienti non fu rilevata recidiva. In 8 pazienti la risposta era parziale.
Anche alcune lesioni non sottoposte ad elettroporazione andarono incontro ad appiattimento e parziale scomparsa, risultato indicante coinvolgimento del sistema immunitario, e che porta gli autori alla conclusione che la delivery di plasmidi IL-12 mediante elettroporazione costituisce un promettente mezzo di trasferimento genico per metastasi melanomatose.

Nota
La elettroporazione consente la penetrazione di larghe molecole come il DNA nelle cellule mediante incremento della conduttività elettrica e permeabilità della cellula. È uno dei metodi fisici usato in biologia molecolare e nella terapia genica non virale e per indurre modificazioni genetiche.

Melanoma e sole: fattori di rischio

L’associazione sole/melanoma cutaneo (MC) è risultata dall’osservazione che in popolazioni omogenee e prevalentemente di pelle chiara l’incidenza del melanoma tende ad aumentare avvicinandosi all’equatore, esposte perciò ad una più intensa irradiazione ultravioletta.

Quasi tutti gli studi pubblicati indicano l’esposizione solare come il maggior fattore di rischio per il MC e il ruolo centrale delle radiazioni ultraviolette solari (290-400 nm). Principali fattori della trasformazione del melanocita sono la mancata riparazione dei fotoprodotti del DNA danneggiato, la formazione di radicali liberi con alterazioni delle funzioni immunologiche e modificazioni geniche che lo rendono resistente all’azione degli inibitori (autocrini e paracrini) della crescita.

Per questa neoplasia inoltre evidenze cliniche e biologiche depongono in maniera consistente a favore dell’ interazione di fattori genetici con quelli ambientali.

Ruolo di UVB e UVA

Lo spettro d’azione dell’UVB (290-320 = nm) è fondamentalmente simile a quello dell’eritema, con azione diretta sul DNA ed effetti indiretti.

Sono emersi dati a favore di un rilevante ruolo dell’UVA nella genesi del melanoma: l’UV lungo (UVA = 320-400 nm) ha effetti specifici e potenzia gli effetti dell’UVB. Il ruolo dell’UVA è stato a lungo sottostimato, essendo poco assorbito dalle proteine e dagli acidi nucleici, e per lo scarso eritema indotto gli effetti sono apparsi a lungo irrilevanti. L’importanza dell’ UVA nella origine del melanoma è supportata da numerose evidenze. L’UVA causa danno del DNA indirettamente attraverso la formazione di diverse specie radicaliche dell’ossigeno (1); induce mutazioni in cellule coltivate (2-3); favorisce la formazione in modelli animali di precursori del melanoma e melanoma (4); induce immunosoppressione in condizioni sperimentali (5-6). Inoltre, in melanociti umani in cultura alterazioni del DNA sono date da irradiazione UVA, riferibili a melanina e prodotti intermedi della melanina con danno mitocondriale e apoptosi (7). UVA e luce visibile provocano danno ossidativo del DNA in fibroblasti umani in cultura (8). Studi epidemiologici hanno riportato aumento dei melanomi in soggetti frequentemente esposti ad UVA per abbronzatura artificiale o PUVA.

Il ruolo dell’UVA può essere rilevante poiché oltre il 90% della energia della radiazione solare che raggiunge la terra è costituita da UVA, mentre solo il 5-10% è rappresentato da UVB; l’UVA penetra più profondamente nella cute; una percentuale di UVA della radiazione solare che raggiunge la cute pari a circa 20-50% raggiunge i melanociti, mentre una percentuale minore (circa 10%) della radiazione UVB raggiunge le assise più profonde (9-10). Inoltre: la radiazione UVA attraversa le vetrate, laddove l’UVB ne è bloccata. Attraverso l’abbigliamento in cotone passa più UVA che UVB.

Effetti  dell’UV

Gli UVB hanno una azione diretta sul DNA provocando mutazioni attraverso la formazione di legami covalenti o ponti tra basi pirimidiniche adiacenti e trasformazione delle citosine adiacenti in timine. Questo tipo di mutazione è prodotta solo dall’UV.

Bersaglio molecolare dei radicali liberi sono i lipidi di membrana, che subiscono perossidazione, le proteine enzimatiche e il DNA stesso.

Gli UV sono in grado di indurre modificazioni sia qualitative che quantitative delle cellule immunocompetenti; protocolli sperimentali mostrano che gli UV possono alterare l’immunosorveglianza verso i tumori cutanei (11). L’ irradiazione ultravioletta stimola la secrezione, molto piccola allo stato normale, da parte dei cheratinociti, di citochine e fattori di crescita che intervengono sulle cellule immunocompetenti; nonché, da proopiomelanocortina (precursore di peptidi melanotropi, corticotropi e oppioidi), di alfa-MSH e ACTH, peptidi anche mediatori della immunomodulazione (12). L’ UVB attiva recettori dell’ alfa-MSH e peptidi proopiomelanocortina-derivati, influenzando la melanogenesi nella cute.

Fattori di crescita e citochine risultano possibili agenti di mutagenesi o sottoespressione di diversi geni soppressori delle cellule del melanoma umano (13-14).

Le alterazioni nella funzione di geni soppressori (l’ NFl, il gene nm23, il gene che codifica per la Mn-SOD ed un protooncogene che codifica per un recettore per la tirosina chinasi) condurrebbero alla perdita di espressione di alcuni regolatori della crescita e ad una diminuita o assente risposta dei melanociti o delle cellule del melanoma a diversi inibitori della crescita (tra cui l’ IL-6, il TGF-beta, l’ oncostatina M). Per quanto riguarda mutazioni dovute ad UVB e geni oncosoppressori non vi è certa correlazione con mutazioni del gene p53, ma sarebbe coinvolto un altro oncosoppressore, il CDKN2.

Le cellule di melanoma, ma non i melanociti normali, esprimono recettori per il fattore di crescita per le cellule endoteliali  (VPF),  fattore di permeabilità vascolare angiogenetico promuovente la progressione del melanoma.

L’immunosoppressione indotta da UV può anche essere collegata al passaggio, prodotto dall’epidermide sotto l’azione degli UV, dalla forma trans alla forma cis dell’acido urocanico (responsabile delle modificazioni funzionali delle cellule di Langerhans, di una diminuzione di IL-1 alla superficie dei cheratinociti e della comparsa di linfociti T8) (15).

Modalita’ di esposizione

E’ stata rilevata una evidente correlazione fra esposizioni solari acute-intermittenti e rischio di melanoma. Sembra acquisire importanza fondamentale l’esposizione acuta (ustione solare), piuttosto che l’esposizione cronica (favorente questa soprattutto i tumori cutanei non-melanoma), capace anzi  di ridurre il rischio di melanoma.

I soggetti a maggior rischio di melanoma sono quelli che si espongono al sole in maniera intermittente ed occasionale, mentre i soggetti più esposti al rischio di epiteliomi sono quelli ad attività lavorative all’aperto (contadini, marinai, etc.), con conseguente esposizione cronica ai raggi ultravioletti. Anche il rischio occupazionale risulterebbe correlato con la storia di scottature solari, mentre  l’esposizione occupazionale continuativa non risulterebbe un fattore di rischio; anzi secondo qualche autore può essere un fattore di protezione (16).

 

Sede e  pattern di esposizione

Nel rapporto tra melanoma ed esposizione solare, giuocano un ruolo importante pertanto le modalità di esposizione e l’intensità della radiazione percepita.

Di particolare interesse, sono le variazioni in funzione della sede anatomica. Mentre i tumori del viso sono circa raddoppiati negli ultimi 20 anni, i tumori del tronco e delle estremità inferiori sono aumentati di circa 8 volte. Sarebbero da mettere in relazione alla più frequente esposizione solare anche variazioni descritte nei due sessi: la più alta densità si osserva a livello del cuoio capelluto e dei padiglioni auricolari nel maschio ed a livello delle gambe nella donna.

Sulla base di svariate evidenze, si ritiene che l’ esposizione solare intermittente di aree di cute solitamente non esposte, possa essere determinante nella genesi del melanoma a diffusione superficiale, che presenterebbe un profilo di rischio differente rispetto al melanoma a tipo lentigo maligna.

In accordo con questa ipotesi stà la localizzazione frequente di questa varietà al tronco ed agli arti, l’ associazione con professioni che non prevedono l’abituale esposizione alla luce solare, il possibile effetto protettivo di un’esposizione solare protratta nel corso della vita, l’associazione consistente con una storia di ripetute ustioni solari, soprattutto in età infantile. A differenza del melanoma a diffusione superficiale, il melanoma a tipo lentigo maligna, localizzato, più spesso, in aree fotoesposte, sembra presentare una relazione anche con l’esposizione solare cumulativa (17).

 

Ruolo delle esposizioni nelle diverse eta’

Per ciò che riguarda il periodo della vita in cui si è ricevuta la massima fotoesposizione, è particolarmente significativo il dato di una maggiore incidenza di melanoma in soggetti che durante l’infanzia hanno subito numerose ustioni solari (il chè giustifica le attuali campagne di prevenzione). In studi caso-controllo, l’ 80% delle scottature avvenute prima dei 20 anni di vita era significativamente associato a melanoma, mentre solo il 17% di scottature avvenute nella vita adulta era altrettanto significativamente associato a melanoma (18); ciò è confermato anche da alcuni studi italiani (19). E’ risultato che a parità di fototipo, persone emigrate dall’Europa in Australia prima dei 15 anni di età hanno un rischio per melanoma o basalioma simile a quello dei nati in Australia, mentre coloro che vi giungono dopo i 20-30 anni di età hanno un rischio di 2/3 inferiore (20). Le scottature verficatesi più precocemente nella vita sarebbero pertanto le più significative.

 

Soggetti a rischio

I tassi di incidenza maggiori nella razza bianca si osservano nelle popolazioni con cute particolarmente chiara, residenti in aree dove la irradiazione solare è particolarmente intensa (Australia, Nuova Zelanda, Hawaii, California, etc.) (21). Incongruenze  rilevate sull’incidenza in rapporto alla latitudine, nel nord e sud dell’ Australia, tra costa ed interno del paese, tra nord e sud d’ Europa, con alcuni i paradossi, sono da spiegarsi con la predisposizione individuale, la intensità e frequenza di esposizione al sole, nonché con altri fattori come l’ambiente di lavoro e lo stato socio-economico.

I fattori che intervengono, oltre alla durata delle esposizioni solari ed all’ intensità della radiazione solare in rapporto alla situazione geografica, sono costituti dal tipo di carnagione e dal fototipo.

Il rischio relativo, negli individui con cute chiara, occhi azzurri e capelli biondi-rossi,  risulta in alcuni studi variabile tra 1,5 e 2,0 nel confronto con gli individui con cute scura, occhi marroni-neri, capelli neri (22). La tendenza alla comparsa facile di eritema non seguito da pigmentazione dopo esposizione solare è associata in molti studi con il rischio di melanoma, che pertanto aumenterebbe con l’incremento delle esposizioni in coloro che si abbronzano poco. I soggetti più a rischio con l’incremento del numero di ore trascorse al sole sono pertanto  quelli a  fototipo I e II, rischio che aumenterebbe poco o nulla per i fototipi III e IV.

Scarsa capacità di pigmentazione e abbronzatura e colore della pelle chiara sono state anche evidenziate in recenti studi (23-24). Elevato fattore di rischio in adolescenti è stato rilevato essere la  scarsa o nulla abbronzatura anche dopo prolungata esposizione solare, e storia familiare di melanoma (25).

In uno studio da cui risultano in primo piano elementi costituzionali, risulterebbe che l’influenza dell’ esposizione solare nell’infanzia sul rischio relativo sarebbe modificata dalla capacità di pigmentazione: i soggetti capaci di una buona abbronzatura sarebbero più protetti con l’aumento dell’esposizione e le esposizioni solari durante l’ infanzia costituirebbero elemento di protezione nei soggetti che si abbronzano meglio (26).

I fattori che regolano la pigmentazione cutanea sembrano avere pertanto un ruolo principale. Tali fattori sono, di fatto, strettamente correlati tra loro e con le modalità di reazione al sole. In un recente studio, un indice «sintetico» che combinava le variabili pigmentarie con le modalità di reazione al sole veniva impiegato per distinguere individui «sensibili» e «resistenti» alla luce solare. La storia di esposizione solare protratta era associata con il rischio di melanoma nei soggetti classificati come «sensibili» (rischio relativo pari a 6,4) ma non in quelli «resistenti» (rischio relativo pari a 0,3), poiché questi sviluppano una pigmentazione fotoprotettiva (27).

In sintesi, i seguenti fattori di rischio appaiono, anche dai più recenti studi epidemiologici, significativi: fototipo, colore degli occhi, scottature prima dell’età di 15 anni, partecipazione a sport in esterno, presenza di nevi sugli arti, mentre l’occupazione lavorativa al sole non sembrerebbe fattore di rischio (28).

Infine in famiglie con alto rischio di melanoma familiare non risulterebbe associazione con la esposizione solare, in uno studio australiano (29). Dati che indicano che l’ esposizione solare in tutte le età sono determinanti importanti, ma i fattori genetici apparirebbero verosimilmente più importanti come nelle rare famiglie ad alta tendenza a sviluppare melanomi.

Attivita’ cutanee e caratteristiche fenotipiche

Esiste una relazione complessa tra esposizione solare e rischio di melanoma. Due sembrano essere i fattori di principale importanza: a) la suscettibilità individuale agli UV e le caratteristiche cutanee, b) il pattern di esposizione solare.  Elementi significativi risultano essere  le caratteristiche di pigmentazione.

Si può perciò supporre che il melanoma, in una significativa quota di casi, si sviluppi attraverso una “iperattività” geneticamente predisposta del sistema melanocitario, in associazione ad una stimolazione esterna come quella proveniente dalle radiazioni ultraviolette. Il fattore determinante risiederebbe nelle caratteristiche individuali della cute, anche se un ruolo rilevante con tutta evidenza è legato al trauma causato dalle scottature solari.

Ulteriori dati dovranno essere acquisiti per meglio definire: a) le lunghezze d’onda in causa e soprattutto le interrelazioni fra di esse,  b) individuare possibili nuovi indicatori di rischio, rappresentati ad esempio dalle feomelanine, e dal rapporto tra eumelanine, ossimelanine e feomelanine.

Il rischio relativo appare associato alle principali caratteristiche di pigmentazione. La determinazione delle caratteristiche fenotipiche risulta un criterio importante per la valutazione del rischio di melanoma. Tuttavia, individui con alcune caratteristiche fenotipiche simili presentano differente suscettibilità ai danni attinici nonché differenti tipi e livelli di melanina. Alcuni studi hanno evidenziato che la reattività cutanea alle radiazioni UV presenta un miglior accordo con le caratteristiche fenotipiche determinate mediante l’analisi delle melanine e che l’ identificazione del tipo e del livello di melanina possa essere uno strumento più efficace di valutazione nella individuazione dei soggetti a rischio per melanoma (30-31).

(P.Santoianni)

Bibliografia

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MELANOMA E SOLE: FATTORI DI RISCHIO

L’associazione sole/melanoma cutaneo è risultata da numerose osservazioni. Quasi tutti gli studi pubblicati indicano l’esposizione solare come il maggior fattore di rischio per il MC e il ruolo centrale delle radiazioni ultraviolette solari (290-400 nm). Principali fattori della trasformazione del melanocita sono la mancata riparazione dei fotoprodotti del DNA danneggiato, la formazione di radicali liberi con alterazioni delle funzioni immunologiche e modificazioni geniche che lo rendono resistente all’azione degli inibitori della crescita. Evidenze cliniche e biologiche depongono in maniera consistente a favore dell’ interazione di fattori genetici con quelli ambientali.

RUOLO DI UVB E UVA

Lo spettro d’azione dell’UVB (290-320 = nm) è fondamentalmente simile a quello dell’eritema, con azione diretta sul DNA ed effetti indiretti.
Sono emersi dati a favore di un rilevante ruolo dell’UVA nella genesi del melanoma: l’UV lungo (UVA = 320-400 nm) ha effetti specifici e potenzia gli effetti dell’UVB. Il ruolo dell’UVA è stato a lungo sottostimato, essendo poco assorbito dalle proteine e dagli acidi nucleici, e per lo scarso eritema indotto gli effetti sono apparsi a lungo irrilevanti. L’importanza dell’ UVA nella origine del melanoma è supportata da numerose evidenze. L’UVA causa danno del DNA indirettamente attraverso la formazione di diverse specie radicaliche dell’ossigeno; induce mutazioni in cellule coltivate; favorisce la formazione in modelli animali di precursori del melanoma e melanoma; induce immunosoppressione in condizioni sperimentali. Inoltre, in melanociti umani in cultura alterazioni del DNA sono date da irradiazione UVA, riferibili a melanina e prodotti intermedi della melanina con danno mitocondriale e apoptosi. UVA e luce visibile provocano danno ossidativo del DNA in fibroblasti umani in cultura. Studi epidemiologici hanno riportato aumento dei melanomi in soggetti frequentemente esposti ad UVA per abbronzatura artificiale o PUVA.
Il ruolo dell’UVA può essere rilevante poiché oltre il 90% della energia della radiazione solare che raggiunge la terra è costituita da UVA, mentre solo il 5-10% è rappresentato da UVB; l’UVA penetra più profondamente nella cute; una percentuale di UVA della radiazione solare che raggiunge la cute pari a circa 20-50% raggiunge i melanociti, mentre una percentuale minore (circa 10%) della radiazione UVB raggiunge le assise più profonde. Inoltre: la radiazione UVA attraversa le vetrate, laddove l’UVB ne è bloccata. Attraverso l’abbigliamento in cotone passa più UVA che UVB.

EFFETTI DELL’UV

Gli UVB hanno una azione diretta sul DNA provocando mutazioni attraverso la formazione di legami covalenti o ponti tra basi pirimidiniche adiacenti e trasformazione delle citosine adiacenti in timine. Questo tipo di mutazione è prodotta solo dall’UV.
Bersaglio molecolare dei radicali liberi sono i lipidi di membrana, che subiscono perossidazione, le proteine enzimatiche e il DNA stesso.
Gli UV sono in grado di indurre modificazioni sia qualitative che quantitative delle cellule immunocompetenti; protocolli sperimentali mostrano che gli UV possono alterare l’immunosorveglianza verso i tumori cutanei. L’ irradiazione ultravioletta stimola la secrezione, molto piccola allo stato normale, da parte dei cheratinociti, di citochine e fattori di crescita che intervengono sulle cellule immunocompetenti; nonché, da proopiomelanocortina (precursore di peptidi melanotropi, corticotropi e oppioidi), di alfa-MSH e ACTH, peptidi anche mediatori della immunomodulazione . L’ UVB attiva recettori dell’alfa-MSH e peptidi proopiomelanocortina-derivati, influenzando la melanogenesi nella cute.
Fattori di crescita e citochine risultano possibili agenti di mutagenesi o sottoespressione di diversi geni soppressori delle cellule del melanoma umano .
Le alterazioni nella funzione di geni soppressori condurrebbero alla perdita di espressione di alcuni regolatori della crescita e a una diminuita o assente risposta dei melanociti o delle cellule del melanoma a diversi inibitori della crescita. Per quanto riguarda mutazioni dovute ad UVB e geni oncosoppressori vi sarebbe correlazione con mutazioni di p53 e CDKN2.
Le cellule di melanoma, ma non i melanociti normali, esprimono recettori per il fattore di crescita per le cellule endoteliali (VPF), fattore di permeabilità vascolare angiogenetico promuovente la progressione del melanoma.
L’immunosoppressione indotta da UV può anche essere collegata al passaggio, prodotto dall’epidermide sotto l’azione degli UV, dalla forma trans alla forma cis dell’acido urocanico (responsabile delle modificazioni funzionali delle cellule di Langerhans, di una diminuzione di IL-1 dai cheratinociti e della comparsa di linfociti T8).

MODALITA’ DI ESPOSIZIONE

E’ stata rilevata una evidente correlazione fra esposizioni solari acute-intermittenti e rischio di melanoma. Sembra acquisire importanza fondamentale l’esposizione acuta (ustione solare), piuttosto che l’esposizione cronica (favorente questa soprattutto i tumori cutanei non-melanoma), capace anzi di ridurre il rischio di melanoma.
I soggetti a maggior rischio di melanoma sono quelli che si espongono al sole in maniera intermittente ed occasionale, mentre i soggetti più esposti al rischio di epiteliomi sono quelli ad attività lavorative all’aperto (contadini, marinai, etc.), con conseguente esposizione cronica ai raggi ultravioletti. Anche il rischio occupazionale risulterebbe correlato con la storia di scottature solari, mentre l’esposizione occupazionale continuativa non risulterebbe un fattore di rischio; anzi secondo qualche autore può essere un fattore di protezione.

SEDE E PATTERN DI ESPOSIZIONE

Nel rapporto tra melanoma ed esposizione solare, giuocano un ruolo importante pertanto le modalità di esposizione e l’intensità della radiazione percepita. Di particolare interesse sono le variazioni in funzione della sede anatomica. Mentre i tumori del viso sono circa raddoppiati negli ultimi 20 anni, i tumori del tronco e delle estremità inferiori sono aumentati di circa 8 volte. Sarebbero da mettere in relazione alla più frequente esposizione solare anche variazioni descritte nei due sessi: la più alta densità si osserva a livello del cuoio capelluto e dei padiglioni auricolari nel maschio ed a livello delle gambe nella donna.
Sulla base di svariate evidenze, si ritiene che l’ esposizione solare intermittente di aree di cute solitamente non esposte, possa essere determinante nella genesi del melanoma a diffusione superficiale, che presenterebbe un profilo di rischio differente rispetto al melanoma a tipo lentigo maligna. In accordo con questa ipotesi vi è la localizzazione frequente di questa varietà al tronco ed agli arti, l’ associazione con professioni che non prevedono l’abituale esposizione alla luce solare, il possibile effetto protettivo di un’esposizione solare protratta nel corso della vita, l’associazione consistente con una storia di ripetute ustioni solari, soprattutto in età infantile. A differenza del melanoma a diffusione superficiale, il melanoma a tipo lentigo maligna, localizzato più spesso in aree fotoesposte, sembra presentare una relazione anche con l’esposizione solare cumulativa.

RUOLO DELLE ESPOSIZIONI NELLE DIVERSE ETÁ

Per ciò che riguarda il periodo della vita in cui si è ricevuta la massima fotoesposizione, è particolarmente significativo il dato di una maggiore incidenza di melanoma in soggetti che durante l’infanzia hanno subito numerose ustioni solari. (Cosa che giustifica le attuali campagne di prevenzione). In studi caso-controllo, l’ 80% delle scottature avvenute prima dei 20 anni di vita era significativamente associato a melanoma, mentre solo il 17% di scottature avvenute nella vita adulta era altrettanto significativamente associato a melanoma. A parità di fototipo, persone emigrate dall’Europa in Australia prima dei 15 anni di età hanno mostrato rischio per melanoma o basalioma simile a quello dei nati in Australia, mentre coloro che vi sono giunti dopo i 20-30 anni di età hanno avuto un rischio di 2/3 inferiore. Le scottature verificatesi più precocemente nella vita sarebbero pertanto le più significative.

I SOGGETTI A RISCHIO

I tassi di incidenza maggiori nella razza bianca si osservano nelle popolazioni con cute particolarmente chiara, residenti in aree dove la irradiazione solare è particolarmente intensa (Australia, Nuova Zelanda, Hawaii, California, etc.). Incongruenze rilevate sull’incidenza in rapporto alla latitudine, nel nord e sud dell’ Australia, tra costa ed interno del paese, tra nord e sud d’ Europa, con alcuni i paradossi, sono da spiegarsi con la predisposizione individuale, la intensità e frequenza di esposizione al sole, nonché con altri fattori come l’ambiente di lavoro e lo stato socio-economico.
I fattori che intervengono, oltre alla durata delle esposizioni solari ed all’ intensità della irradiazione solare in rapporto alla situazione geografica, sono costituti dal tipo di carnagione e dal fototipo.
Il rischio relativo, negli individui con cute chiara, occhi azzurri e capelli biondi-rossi, risulta in alcuni studi variabile tra 1,5 e 2,0 nel confronto con gli individui con cute scura, occhi marroni-neri, capelli neri. La tendenza alla comparsa facile di eritema non seguito da pigmentazione dopo esposizione solare è associata in molti studi con il rischio di melanoma, che pertanto aumenterebbe con l’incremento delle esposizioni in coloro che si abbronzano poco. I soggetti più a rischio con l’incremento del numero di ore trascorse al sole sono pertanto quelli a fototipo I e II, rischio che aumenterebbe poco o nulla per i fototipi III e IV.
Scarsa capacità di pigmentazione e abbronzatura e colore della pelle chiara sono state anche evidenziate in recenti studi. Elevato fattore di rischio in adolescenti è stato rilevato essere la scarsa o nulla abbronzatura anche dopo prolungata esposizione solare, insieme a storia familiare di melanoma.
In uno studio da cui risultano in primo piano elementi costituzionali, risulterebbe che l’influenza dell’ esposizione solare nell’infanzia sul rischio relativo sarebbe modificata dalla capacità di pigmentazione: i soggetti capaci di una buona abbronzatura sarebbero più protetti con l’aumento dell’esposizione; e le esposizioni solari durante l’ infanzia costituirebbero elemento di protezione nei soggetti che si abbronzano meglio.
I fattori che regolano la pigmentazione cutanea sembrano avere pertanto un ruolo principale. Tali fattori sono, di fatto, strettamente correlati tra loro e con le modalità di reazione al sole. In uno studio, un indice «sintetico» che combinava le variabili pigmentarie con le modalità di reazione al sole veniva impiegato per distinguere individui «sensibili» e «resistenti» alla luce solare. La storia di esposizione solare protratta era associata con il rischio di melanoma nei soggetti classificati come «sensibili» (rischio relativo pari a 6,4) ma non in quelli «resistenti» (rischio relativo pari a 0,3), poiché questi sviluppano una pigmentazione fotoprotettiva .
In sintesi, i seguenti fattori di rischio appaiono, anche dai più recenti studi epidemiologici, significativi: fototipo, colore degli occhi, scottature prima dell’età di 15 anni, partecipazione a sport in esterno, presenza di nevi sugli arti, mentre l’occupazione lavorativa al sole non sembrerebbe fattore di rischio.
Infine di particolare rilievo è uno studio australiano: in famiglie con alto rischio di melanoma familiare non risulterebbe associazione con la esposizione solare. Vari dati indicano che l’ esposizione solare in tutte le età è determinante importante, ma i fattori genetici appaiono importanti, come nelle rare famiglie ad alta tendenza a sviluppare melanomi.
In sintesi: esiste una relazione complessa tra esposizione solare e rischio di melanoma. Due sembrano essere i fattori di principale importanza: a) la suscettibilità individuale agli UV e le caratteristiche cutanee, b) il pattern di esposizione solare. Elementi significativi risultano essere le caratteristiche di pigmentazione.
Si può perciò supporre che il melanoma, in una significativa quota di casi, si sviluppi attraverso una “iperattività” geneticamente predisposta del sistema melanocitario, in associazione ad una stimolazione esterna come quella proveniente dalle radiazioni ultraviolette. Il fattore determinante risiederebbe nelle caratteristiche individuali della cute, anche se un ruolo rilevante con tutta evidenza è legato al trauma causato dalle scottature solari.
Ulteriori dati dovranno essere acquisiti per meglio definire: a) le lunghezze d’onda in causa e soprattutto le interrelazioni fra di esse, b) individuare possibili nuovi indicatori di rischio, rappresentati ad esempio dalle feomelanine, e dal rapporto tra eumelanine, ossimelanine e feomelanine.
Il rischio relativo appare associato alle principali caratteristiche di pigmentazione. La determinazione delle caratteristiche fenotipiche risulta un criterio importante per la valutazione del rischio di melanoma. Tuttavia, individui con alcune caratteristiche fenotipiche simili presentano differente suscettibilità ai danni attinici nonché differenti tipi e livelli di melanina. Alcuni studi hanno evidenziato che la reattività cutanea alle radiazioni UV presenta un miglior accordo con le caratteristiche fenotipiche determinate mediante l’analisi delle melanine e che l’ identificazione del tipo e del livello di melanina possa essere uno strumento più efficace di valutazione nella individuazione dei soggetti a rischio per melanoma.

(P.Santoianni)

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