FOTOPROTEZIONE protezione solare |

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CAPACITA’ FOTOPROTETTIVA NATURALE DELLA CUTE
FOTOPROTEZIONE IN ALCUNE PATOLOGIE
FOTOPROTEZIONE E ANTIOSSIDANTI
FOTOPROTEZIONE IN ONCODERMATOLOGIA

SOLE CHERATOSI TUMORI

La Fotoprotezione

La radiazione ultravioletta è assorbita nella cute da cromofori endogeni: coenzimi nicotinici, riboflavine, triptofano ed altri aminoacidi, proteine enzimatiche, acido urocanico, DNA ed altri. L’UV provoca una cascata di alterazioni immunologiche e depressione della risposta immunitaria locale e sistemica. La difesa naturale di fronte all’insulto irradiativo è costituita dalla capacità fotoprotettiva naturale della cute: spessore del corneo, livello e intensità della pigmentazione costituzionalmente determinata, e da sistemi messi in moto dalla stessa irradiazione. Questi sistemi endogeni interagenti tra di loro e che forniscono protezione cellulare dal danno UV-indotto comprendono: antiossidanti, heat schok proteins (HSP),citochine, citocromo P450, etc. Gli antiossidanti endogeni e scavenger di radicali liberi sono enzimatici e non enzimatici. Tra questi ultimi di grande rilievo sono tocoferolo e ascorbato. Nella cute sono presenti inoltre: carotenoidi (betacarotene e licopene) e ossicarotenoidi, ubichinone (coenzima Q), il sistema lipoico-lipoato, taurina e i sistemi riducenti dei coenzimi piridinici. Tra gli antiossidanti enzimatici: glutatione-perossidasi, glutatione-reduttasi, catalasi, superossidodismutasi, la cui sintesi richiede ioni selenio, zinco e rame. La maggior parte dei sistemi naturali di fotoprotezione diviene tuttavia insufficiente dopo intensa e prolungata esposizione UV. I metodi di fotoprotezione sono perciò diretti a potenziare i sistemi presenti nella cute mediante sostanze introdotte per via sistemica o applicate sulla cute. Molta attenzione è dedicata alla vitamina E che rallenta il danno ossidativo nell’invecchiamento cutaneo, e i danni sulla produzione di collagene; antiossidanti endogeni di rilievo sono i carotenoidi: betacarotene, licopene e ossicarotenoidi come zeaxantina e luteina. Nella supplementazione orale alcuni carotenoidi, che hanno complessa attività, influenzano il parametro MED però ad alte dosi, realizzando scarsa fotoprotezione : è assorbita solo una parte ridotta di b carotene, e il betacarotene reagisce poco coi radicali liberi ed è solo debole antiossidante. Una dieta ricca di licopene d’altra parte protegge verso l’eritema da UV. La supplementazione orale di a-tocoferolo non ha effetto proporzionale alla dose. Vi è interdipendenza tuttavia tra i vari antiossidanti, con incremento della totale capacità antiossidante, come provato dalla somministrazione combinata di vit C ed E, capace di protezione dal danno acuto solare. La associazione di betacarotene con tocoferolo e acido ascorbico risulta proteggere dall’azione eritemigena. L’ubichinone (Coenzima Q) ha attività stabilizzante di membrana, e derivati della cisteina inducono aumento cellulare di glutatione. In complesso la supplementazione orale con sistemi antiossidanti è interessante ma mancano per alcuni dimostrazioni sicure; cviò anche per la complessità delle variabili e dei fattori in causa e perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.).

( P. Santoianni)

La fotoprotezione sistemica

La difesa naturale di fronte all’insulto irradiativo è costituita dalla capacità fotoprotettiva naturale della cute: spessore del corneo, livello e intensità della pigmentazione costituzionalmente determinata, e da sistemi messi in moto dalla stessa irradiazione. Questi sistemi endogeni interagenti tra di loro, e che forniscono protezione cellulare, comprendono antiossidanti e scavenger di radicali liberi, enzimatici e non enzimatici, e heat schok proteins,citochine, citocromo P450, etc. Nella cute sono presenti importanti sistemi, tra i quali: carotenoidi (betacarotene e licopene) e ossicarotenoidi come zeaxantina e luteina, ubichinone (coenzima Q), il sistema lipoico-lipoato, taurina e i sistemi riducenti dei coenzimi piridinici.etc. Fondamentale è la funzione di tocoferolo e ascorbato; e tra gli antiossidanti enzimatici: glutatione-perossidasi, glutatione-reduttasi, catalasi, superossidodismutasi, la cui sintesi richiede ioni selenio, zinco e rame.

La maggior parte dei sistemi naturali di fotoprotezione diviene tuttavia insufficiente dopo intensa e prolungata esposizione UV. I metodi di fotoprotezione sono perciò diretti a potenziare i sistemi presenti nella cute mediante sostanze introdotte per via sistemica o applicate sulla cute. Un elevato numero di sostanze naturali è capace di attività antiossidante compresi con effetti mediati dalla loro opacità come quencer dell’ossigeno singoletto, scavenger di radicali liberi e prevenzione della formazione di radicali liberi.

Betacarotene – La principale indicazione è consistita nel trattamento della fotosensibilità nella protoporfiria eritropoietica (con la cantaxantina), ma se ne è diffuso l’uso anche nel trattamento di varie affezioni caratterizzate da fotosensibilità. In vecchi studi infatti si era osservata fotoprotezione da betacarotene della carcinogenesi UV-indotta, quando aggiunto alla dieta di roditori. E’ stato poi recentemente trovato che in topi diete supplementate con betacarotene provocavano un imprevisto aumento della carcinogenesi in UV indotta. (Photochem Photobiol Sci. 2004 Aug;3(8):753-8.Black HS.) (Nutr Cancer. 2003;45(1):36-45 – Black HS, Gerguis J.) Il betacarotene è un quencer dell’ossigeno singoletto e antiossidante, con formazione di un radicale cationico carotenoide. In realtà questo radicale proossidante – se non riparato – potrebbe contribuire a esacerbare gli effetti della carcinogenesi UV. Si è trovato anche che la vitamina C influenza i livelli del radicale cationico carotenoide proossidante. Quindi l’effetto di fotoprotezione ( riscontrato con diete particolari in topi) poteva dipendere essenzialmente dalla interazione del betacarotene con altri fattori dietetici. Nella supplementazione orale è assorbita solo una parte ridotta di b carotene, e potrebbe influenzare il parametro MED solo ad alte dosi. Infatti, nell’uomo, somministrando in soggetti sani betacarotene 15 mg/dieper otto settimane si osservava nel plasma aumento da 1.0 a 2.25, ma non era rilevabile aumento della concentrazione cutanea. (Am J Clin Nutr. 2004 Nov;80(5):1270-5. McArdle F,et al).

Il licopene (il più importante carotenoide del pomodoro) è molto efficiente come quencer dell’ossigeno singoletto. Una dieta ricca di licopene protegge verso l’eritema da UV: diminuzione dell’eritema UV indotto è stato osservata in volontari dopo circa tre mesi di alimentazione ricca di pomodoro (Photochem Photobiol Sci. 2006 Feb;5(2):238-42. Epub 2005 Aug 12 –Stahl W, et al; 2004 Aug;3(8):749-52. –Sies H, Stahl W)

astaxantina – E’stata anche provata una importante capacità fotoprotettiva di questo ossicarotenoide.

Coenzima Q – Uno studio sull’uomo ha dimostrato la sua capacità di modificare la MED: ha attività stabilizzante di membrana.

Vitamina E – Soltanto alte dosi di vitamina E per via orale possono influenzare la risposta a UVB; e la supplementazione non sembrebbe avere effetto proporzionale alla dose. La somministrazione di alfa-tocoferolo 400UI/die per otto settimane in soggetti sani ha dimostrato biodisponibilità della vitamina: concentrazioni plasmatiche aumentate da 14.0 a 18.2mu/mL, e concentrazione cutanea da 0. 55 a 1.6.( Non venivano però registrati con le misure di ossidazione usate effetti sulla sensibilità UV). (Am J Clin Nutr. 2004 Nov;80(5):1270-5. McArdle F,et al).

Associazioni di vitamina E e C – La somministrazione quotidiana di 2 g di vitamina C e 1000 IU di vitamina E, hanno ottenuto dopo otto giorni significativa diminuzione della sensibilità alla radiazione solare. Inoltre uno studio con somministrazione di vitamina C e vitamina E – in associazione con altri composti fotoprotettivi – ha dimostrato aumento degli effetti rispetto a monoterapia con vit.E. ( J Cosmet Dermatol. 2005 Jan;4(1):4-9.- Eberlein-Konig B, Ring J.). E’ stato anche riscontrato effetto fotoprotettivo sulla cute umana della combinazione di vitamina E, vitamina C, licopene, selenio e proantocianidine. (Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2002 Sep-Oct;15(5):307-15- Greul AK,et al). o da carotenoidi, tocoferoli, ascorbato, favonoidi e acidi grassi n-3 (Annu Rev Nutr. 2004;24:173-200.Sies H, Stahl W.)

Altri ccomponenti vegetali – La somministrazione orale dell’estratto di Polypodium leucotomos sembra prevenire nella cute umana effetti di fotoesposizione (ustione solare, reazioni fototossiche e deplezione delle cellule di Langerhans). (Photodermatol Photoimmunol Photomed. 1997 Feb-Apr;13(1-2):50-60 Gonzalez S, et al). Così anche alcuni componenti del cacao ricchi di antiossidanti (epicatechina (61 mg/d) e catechina (20mg/d ) assunti per molto tempo fornirebbero fotoprotezione verso l’eritema UV indotto ( J Nutr. 2006 Jun;136(6):1565-9. – Heinrich U, et al); ed in uno studio è stato dimostrato che la assunzione di polifenoli del tè verde (epigallocatechin-3-gallato) inibisce la carcinogenesi UV indotta in animali di laboratorio.(Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003 Sep;3(3):234-42. Katiyar SK).

taurina – Va infine citata per futuri studi la attività di un aminoacido polivalente, per il quale sono stati effettuati studi sulla applicazione topica in associazione con vit E, ma è anche somministrato per via sistemica in alcune condizioni mediche. E’ un aminoacido moderatamente antiossidante,che presenta rapida biodisponibilità; è stabilizzatore di membrane, regolatore della omeostasi dei Ca ioni, e interviene nella apoptosi delle cellule endoteliali.

Va tenuto presente che vi è interdipendenza tra i vari antiossidanti, con incremento della totale capacità antiossidante, come provato dalla somministrazione combinata di vit C ed E. In complesso la supplementazione orale con sistemi antiossidanti – con alcuni studi più controllati – sta divenendo più interessante e con qualche prospettiva di validità.

(P.Santoianni)

SOLE, CHERATOSI ED EPITELIOMI

Dati sperimentali, epidemiologici e clinici negli ultimi anni hanno messo in evidenza l’importanza anche dell’ultravioletto più lungo nella genesi di cheratosi attiniche ed epiteliomi. La maggior parte delle lesioni UV-indotte sono riparate ma possono risultare mutazioni e una cascata di alterazioni immunologiche che modificano la sorveglianza verso elementi cancerogenetici UV indotti. L’immunodepressione appare anche collegata al passaggio dalla forma trans alla forma cis dell’acido urocanico, prodotto dall’epidermide sotto l’azione degli UV.

Le funzioni di protezione sono assunte da geni oncosoppressori (p53 e altri) e l’ultravioletto modifica l’espressione di alcune molecole (ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL) che preservano l’integrità cellulare e ne prevengono la trasformazione, che avviene in seguito agli effetti cumulativi della irradiazione solare. La progressione di alcune cheratosi solari a carcinoma è anche in correlazione con la delezione della regione 9 p21 che codifica per il tumor suppressor p 16 (INK4a). L’iniziale progressione delle cheratosi attiniche dallo stato displastico verso il carcinoma comprende la espressione di metalloproteinasi (MMP-1).

Il danno del DNAUV-indotto attiva i sistemi di riparazione e il sistema MSH2. La cute contiene numerosi sistemi di protezione endogeni il cui pool costituisce un sistema complesso di difesa che provvede alla down-regulation e controllo degli effetti dell’UV; attivati dalla radiazione, divengono però insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione ultravioletta. La fotoprotezione locale e in parte quella sistemica consentono di incrementare tali sistemi. Sono altrove prospettate alcune indicazioni riguardo alla fotoprotezione in soggetti fotosensibili o con neoplasie.

(P.Santoianni)

FOTOPROTEZIONE IN ALCUNE PATOLOGIE

La cute contiene numerosi sistemi di protezione endogeni il cui pool costituisce un sistema complesso di difesa che provvede alla down-regulation e controllo degli effetti dell’UV. Questi sistemi, composti da antiossidanti e scavengers di radicali liberi sono interagenti tra di loro e costituiscono la naturale capacità fotoprotettiva della cute. Gli antiossidanti endogeni sono rappresentati da tocoferoli, da carotenoidi e ossicarotenoidi, da ascorbato, da glutatione, da coenzima Q, acido alfa-lipoico; quelli enzimatici da SOD, glutatione perossidasi, catalasi, con la partecipazione di ioni Zn, Cu e selenio. L’irradiazione UV stessa attiva questa capacità fotoprotettiva della cute; che tuttavia diventa insufficiente quando la esposizione alla irradiazione diviene intensa e prolungata. La fotoprotezione locale e sistemica consente di incrementare tali sistemi. Ma, che tipo di fotoprotezione è necessaria e in quali condizioni?
Una fotoprotezione ad ampio spettro è certamente fondamentale per evitare fotoinvecchiamento e fotocarcinogenesi. Lo è certamente in condizioni come rosacea, cute sensibile, cicatrici e nei bambini, e per evitare formazione di lentigo.
Ma fotoprotezione è sempre utile? L’ UV solare può esercitare effetto terapeutico; ci si può domandare pertanto se alcune delle radiazioni solari possano essere utili in alcune condizioni.
Nella dermatite atopica la protezione non dovrebbe escludere la radiazione UV, che del resto è utilizzata nella terapia di questa affezione. Una protezione UVB può essere utilizzata opportunamente per evitare l’eritema provocato dalle prime esposizioni solari, ma successivamente una fotoprotezione limitata consente il positivo effetto delle radiazioni UV per questa dermatite.
Nella vitiligine la protezione dovrebbe essere bassa per UVB (per evitare l’eritema della cute poco o nulla protetta da pigmento) e – solo se la esposizione è estremamente prolungata – si rende opportuna protezione medio-alta anche verso UVA.
Nella orticaria solare la fotoprotezione deve essere diretta verso quelle bande irradiative che risultano nocive dagli esami effettuati (es. fototests). Ove queste sono non definite è utile una irradiazione progressiva naturale o artificiale che incrementa le difese cutanee (“hardening”).
Nella lucite estiva benigna o dermatite polimorfa solare migliori risultati sono raggiunti dall’ “hardening” associato a vitamina E topica pura e assunzione di licopene.

Per l’ acne viene proposto un trattamento secondo le seguenti modalità:
– Nei primi giorni di esposizione solare: protezione media o alta solo verso UVB, e nessuna protezione UVA. (Infatti UVA ha azione antinfiammatoria e seboriducente; mentre la protezione verso ultravioletto B è necessaria poiché UVB induce iperproliferazione dei cheratinociti dopo la iniziale depressione, e comedogenesi è dimostrata anche sperimentalmente).
– Nelle successive esposizioni, per alcuni giorni, può essere realizzata nessuna protezione, anche per l’effetto cosmetico e gradevolmente pigmentante della radiazione solare. Inoltre la irradiazione della luce solare nella banda rossa del visibile avrebbe dimostrato effetto positivo antinfiammatorio e antibatterico.
– Nella prolungata esposizione solare è di nuovo opportuna protezione media o alta verso UVB (comedogenico e causa delle ricadute dell’ acne dopo l’estate).
– Infine – in caso di prolungata esposizione quotidiana e della durata di molte settimane –protezione anche verso UVA, per limitare lo stress ossidativo.
In definitiva quindi, poiché esiste una fotoprotezione naturale più o meno elevata nei diversi fototipi è opportuno che questa venga incrementata e messa in atto una fotoprotezione con schermi e filtri non sempre totale ma selettiva e modulata in rapporto a quelle condizioni nelle quali alcune radiazioni UV sono giovevoli.

L’eventuale danno da UV può essere contrastato incrementando la capacità protettiva naturale della cute con tocoferolo acetato topico: studi sperimentali hanno stabilito che la sua applicazione sulla cute, associato ad ascorbato, riduce il danno da UV. La supplementazione orale ha dimostrato effetto fotoprotettivo soltanto per: licopene, coenzima Q, mentre sono in corso altri studi in questo campo. L’evidenza clinica che altri antiossidanti prevengano, ritardino o rallentino il danno da radiazione solare non è al momento del tutto convincente. (La somministrazione di betacarotene risulta praticamente inutile per lo scarso assorbimento alle dosi abituali).

(P.Santoianni)

LUCE SOLARE E FATTORI DI RISCHIO ONCOLOGICO CUTANEO

1 Radiazione solare e danno cutaneo
2 La difesa della cute verso la radiazione
3 Fattori di rischio di alterazioni precancerose ed epiteliomi
4 Fattori di rischio del melanoma cutaneo
5 Sistemi di prevenzione e fotoprotezione locale e sistemica

1. Radiazione solare e danno cutaneo

Effetti della radiazione ultravioletta sugli equilibri cellulari

La radiazione ultravioletta (UV) è assorbita nella cute da una serie di cromofori endogeni: principalmente basi del DNA, triptofano ed altri aminoacidi, proteine enzimatiche, NADH-NADPH, riboflavine, citocromi, acido urocanico. Gli eventi molecolari indotti dagli UV sono anzitutto il fotodanno del DNA e la formazione delle specie reattive dell’ossigeno (ossigeno singoletto, perossido di idrogeno, anione superossido) che, attraverso una serie di eventi, provocano una cascata di alterazioni immunologiche, e causano le specifiche alterazioni istologiche e cliniche della cute riconducibili alla irradiazione. Diverse vie di trasduzione del segnale UV-indotto causano i molteplici effetti biologici; sono attivati direttamente i recettori delle membrane cellulari, fattori di trascrizione, chinasi e citochine, “heat shock proteins”, etc.
Lo spettro d’azione del danno da UVB (290-320 = nm) è fondamentalmente simile a quello dell’eritema, con azione diretta sul DNA, maggiore cromoforo per UVB, ed effetti indiretti attraverso la formazione di legami covalenti o ponti tra basi pirimidiniche adiacenti e trasformazione delle citosine adiacenti in timine (questo tipo di mutazione è prodotta solo da UV). Gli agenti comuni dell’azione UV sono le specie reattive dell’ossigeno: riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti, provocano ossidazione di lipidi e proteine (1-2) ed oltre a indurre alterazioni geniche, attivano segnali per i fibroblasti in relazione a crescita, differenziazione, senescenza e degenerazione connettivale.
Il ruolo dell’UVA (320-400 nm) è stato a lungo sottostimato, essendo poco assorbito dalle proteine e dagli acidi nucleici, per lo scarso eritema indotto gli effetti sono apparsi a lungo irrilevanti. L’importanza dell’ UVA è supportata da numerose evidenze: causa danno del DNA indirettamente attraverso la formazione di diverse specie radicaliche dell’ossigeno (3); induce mutazioni in cellule coltivate (4-5) e immunosoppressione in condizioni sperimentali (6-7). UVA e luce visibile provocano danno ossidativo del DNA in fibroblasti umani in cultura (8).
Il ruolo dell’UVA può essere rilevante poiché oltre il 90% della energia della radiazione solare che raggiunge la terra è costituita da UVA, mentre solo il 5-10% è rappresentata da UVB; l’UVA penetra più profondamente nella cute; una percentuale di UVA della radiazione solare che raggiunge la cute pari a circa 20-50% raggiunge i melanociti, mentre una percentuale minore (circa 10%) della radiazione UVB raggiunge le assise più profonde (9-10). Inoltre: la radiazione UVA attraversa le vetrate, laddove l’UVB ne è bloccata; attraverso l’abbigliamento in cotone passa più UVA che UVB.

Effetti su cellule immunocompetenti e geni oncosoppressori

Gli UV sono in grado di indurre modificazioni sia qualitative che quantitative delle cellule immunocompetenti, e possono alterare l’immunosorveglianza verso tumori cutanei (11). L’ irradiazione ultravioletta stimola la secrezione, molto piccola allo stato normale, da parte dei cheratinociti, di citochine e fattori di crescita che intervengono sulle cellule immunocompetenti; nonché, da proopiomelanocortina (precursore di peptidi melanotropi, corticotropi e oppioidi) di alfa-MSH e ACTH, peptidi anche mediatori di immunomodulazione (12). In particolare l’alfa-MSH, attivo nella flogosi e nella risposta immune, attraverso: modulazione del rilascio di Ig E dai monociti del sangue periferico, down-regulation della produzione di interferon-gamma dai linfociti, e induzione della produzione di IL-10 (13).
L’ UVB attiva anche nella cute i recettori dell’ alfa-MSH e peptidi derivati da proopiomelanocortina, influenzando la melanogenesi.
Fattori di crescita e citochine risultano possibili agenti di mutagenesi o sottoespressione di diversi geni soppressori delle cellule del melanoma umano (14). Le alterazioni nella funzione di geni soppressori (l’ NFl, il gene nm23, il gene che codifica per la Mn-SOD ed un protooncogene che codifica per un recettore per la tirosina chinasi) condurrebbero alla perdita di espressione di alcuni regolatori della crescita e ad una diminuita o assente risposta dei melanociti o delle cellule del melanoma a diversi inibitori della crescita (tra cui l’ IL-6, il TGF-beta, l’ oncostatina M). Non è certo che le mutazioni dovute ad UVB e geni oncosoppressori, comprendano il gene p53; sarebbe coinvolto un altro oncosoppressore, il CDKN2.
L’immunomodulazione indotta da UV può anche essere collegata al passaggio, prodotto nell’epidermide sotto l’azione degli UV, dalla forma trans alla forma cis dell’acido urocanico (responsabile delle modificazioni funzionali delle cellule di Langerhans, di una diminuzione di IL-1 alla superficie dei cheratinociti e della comparsa di linfociti T8) (15). Gli effetti della immunomodulazione sono tuttavia regolati dalla suscettibilità genetica (16)

2. La difesa della cute verso la radiazione solare

La protezione naturale verso le radiazioni della cute è assicurata: a) dal contenuto di melanine e dal tipo di pigmentazione (17) e b) dallo spessore del corneo. Principale importanza assumono inoltre numerosi sistemi di protezione, interagenti tra loro, coinvolgenti strutture molecolari del citoplasma e membrane cellulari (18).
La capacità fotoprotettiva comprende antiossidanti endogeni e scavenger di radicali liberi: alfa-tocoferolo, ascorbato (vera e propria riserva delle attività antiossidante, capace di rigenerare i radicali del tocoferolo), carotenoidi (beta-carotene e licopene), ossicarotenoidi (luteina e zeaxantina), ubichinone (coenzima Q), glutatione, taurina, ed altri. Alcuni sono sistemi enzimatici e rappresentati principalmente da superossidodismutasi, catalasi, e glutatione perossidasi, che esercita funzione primaria. Partecipano sistemi riducenti : acido lipoico (o tioctico), NADPH -NADP+ e NADH -NAD+, e ”heath shock proteins”(HSP). Queste ultime realizzano adattamento, protezione e riduzione dell’impatto sulla cute di condizioni ambientale dannose (19 ), comprese le radiazioni. Ad esempio alcune ore dopo la irradiazione con UVB di cheratinociti viene indotta la formazione di HSP 72, con protezione verso UVB (20). Proteina indotta da stress è la emossigenasi, con capacità di protezione nella fotoesposizione cronica (21).
In complesso il pool degli antiossidanti, con HSP, citocromo P 450, citochine, e altri mediatori, costituisce un sistema di difesa naturale ed una efficiente protezione cellulare dal danno UV-indotto, oltre che verso altri insulti endogeni ed esogeni (22)

3. Fattori di rischio di alterazioni precancerose ed epiteliomi
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Nella valutazione delle monografie IARC( 6 e zanetti)del …… la radiazione solare è indicata come cancerogeno del gruppo 1: per epiteliomi e melanoma” la distribuzione geografica, fenotipica e corporea dei tumori cutanei è consistente con il ruolo causale della luce solare”.
Per gli epiteliomi spinocellulari il rischio è correlato all’esposizione cumulativa. Risulta associato: a) ad esposizioni elevate e croniche (cumulazione su lunghi periodi di esposizioni intense; b) alle caratteristiche fenotipiche, con rischio più elevato per i soggetti a pelle chiara e capelli rossi. In diversi ampi studi ( ) la curva riguardante l’epitelioma spinocellulare inizia a dosi cumulative molto elevate, con incremento che prosegue esponenzialmente. Con l’aumentare delle ore di fotoesposizione aumenta fino a raggiungere un rischio 8 – 9 volte maggiore per i soggetti con valori di esposizione corrispondenti alla durata di una intera vita lavorativa all’aperto.
Alcuni dei soggetti più esposti al rischio di epiteliomi sono infatti quelli ad attività lavorative svolte con continuità per molti anni all’aperto (contadini, marinai, etc.) con conseguente esposizione cronica ai raggi ultravioletti.
Oltre agli effetti cumulativi della intensità e durata della irradiazione hanno un ruolo principale altri fattori specifici. La pigmentazione cutanea è elemento determinante influenzando la immunomodulazione UV-indotta (23): importanti risultano pertanto i fattori che regolano la pigmentazione costituzionale, variamente correlati tra loro, e influenzanti d’altra parte la fotosensibilità (24). Un ruolo significativo sembra debba essere assegnato all’acido urocanico. Questo costituente dello strato corneo assorbe la radiazione ultravioletta ma non costituisce un elemento di fotoprotezione, come ritenuto inizialmente. In seguito ad irradiazione UV si ha formazione dall’acido trans-urocanico di acido cis-urocanico. che in seguito ad irradiazione UV, innesca attività di immunomodulazione (25) ed è coinvolto nella inibizione della immunità tumorale. Il cis-UCA inibisce la capacità delle cellule di Langerhans nella risposta immunitaria tumorale (attività a sua volta inibita da interleuchina 12) (26).
La formazione di cis-urocanico è correlata, oltre che all’irradiazione, al livello di pigmentazione costituzionale. E’ più alta nei soggetti a cute chiara; nel fototipo I si ha più elevata isomerizzazione e produzione rispetto ai fototipi III e IV (27). La produzione di UCA decresce con l’età; nei bambini rispetto agli adulti è maggiore il contenuto di UCA totale. La cute fotoesposta forma più cis-UCA nei bambini e nei soggetti a pelle chiara (28). E’ ipotizzabile pertanto che per questo siano a più alto rischio di immunodepressione UV-indotta. (27-29). Le concentrazioni di UCA e dei suoi isomeri non sono risultate tuttavia correlate con un aumentato rischio di degenerazione cancerosa, in uno studio su pazienti affetti da epiteliomi(30): la formazione di cis-UCA in seguito ad irradiazione è di breve durata e pertanto non apprezzabile dopo tempo dalla irradiazione. Il livello di cis-UCA costituisce un marker di recenti esposizioni solari, che ritorna a valori normali in uno – due settimane (31). Il cis-UCA formato in seguito ad irradiazione UV potrebbe svolgere un ruolo solo nella fase di promozione della neoplasia in seguito ad irradiazione.
Il basalioma invece presenta profili di rischio non correlati ad elevati livelli di esposizione cronica. Risulta associato con esposizioni di durata relativamente breve( quali si hanno ad esempio in occasioni ricreative) (Z) e con valori cumulati di esposizione relativamente bassi. L’andamento a lieve parabola della curva dose-risposta osservabile in alcuni studi (Z) dimostra, con esposizione cumulata, a dosi intermedie aumento di rischio che alle dosi maggiori tende a diminuire. Andamento passibile di interpretazioni diverse: un effetto “protettivo” delle dosi ulteriori di esposizione, per la comparsa di abbronzatura e ispessimento dello strato corneo ( in accordo con i concetti di fotoprotezione per quei soggetti che, capaci di buona abbronzatura, si espongono per lunghi periodi (ved. avanti); o la scarsa importanza della esposizione cumulata , e il rilievo viceversa di esposizioni acute-intermittenti ripetute, per questo tumore a diversa istogenesi rispetto allo spinalioma; o anche l’ intervento nel tempo di una migliore difesa dal danno solare.

4. Fattori di rischio del melanoma cutaneo

In popolazioni omogenee e prevalentemente di pelle chiara l’incidenza del melanoma cutaneo (MC) tende ad aumentare avvicinandosi all’equatore, per una maggiore esposizione ad una più intensa irradiazione solare, con ruolo centrale delle radiazioni ultraviolette (290-400 nm).
Come sopra riportato principali fattori della trasformazione del melanocita sono la mancata riparazione dei fotoprodotti del DNA, le alterazioni delle funzioni immunologiche e le modificazioni geniche che lo rendono resistente all’azione degli inibitori della crescita. Inoltre, in seguito ad irradiazione UV le cellule di melanoma (ma non i melanociti normali), esprimono recettori per il fattore di crescita per le cellule endoteliali (VPF), fattore di permeabilità vascolare angiogenetico promuovente la progressione del melanoma.
L’UV lungo ha effetti specifici e potenzia gli effetti dell’UVB, come è supportato da numerose evidenze. Favorisce la formazione di precursori del melanoma e melanoma in modelli animali (32): induce in melanociti umani in coltura alterazioni del DNA, riferibili a melanina e prodotti intermedi della melanina, con danno mitocondriale e apoptosi (33). Inoltre studi epidemiologici hanno riportato aumento dei melanomi in soggetti frequentemente esposti ad UVA per abbronzatura artificiale o PUVA (34).
Tuttavia le evidenze cliniche e biologiche dimostrano l’ interazione dei fattori ambientali con quelli genetici.

Ruolo delle modalita’ di esposizione solare

Nel rapporto tra melanoma ed esposizione solare, rivestono un ruolo importante l’intensità della radiazione recepita e le modalità di esposizione. L’incidenza maggiore di MC si osserva nelle popolazioni con cute chiara residenti in aree dove la irradiazione solare è particolarmente intensa (Australia, Nuova Zelanda, Hawaii, California, etc.) (35) (alcune incongruenze rilevabili in rapporto alla latitudine, nel nord e sud dell’ Australia, tra costa ed interno del paese, e tra nord e sud d’ Europa, sono ritenute spiegabili con la predisposizione individuale, la intensità e frequenza di esposizione al sole, nonché con altri fattori come l’ambiente di lavoro e lo stato socio-economico).
Vi è evidente correlazione fra esposizioni solari acute-intermittenti e rischio di melanoma: i soggetti a maggior rischio sono quelli che si espongono al sole in maniera intermittente ed occasionale. Pertanto: esposizione acuta (ustione solare), piuttosto che cronica; favorente questa sopratutto i tumori cutanei non-melanoma.
Anche il rischio occupazionale risulterebbe correlato con storia individuale di scottature solari, mentre l’esposizione occupazionale continuativa non risulterebbe un fattore di rischio; anzi potrebbe costituire fattore di protezione (36).

Esposizione solare ed eta’

Particolarmente significativo è la maggiore incidenza di melanoma in soggetti che durante l’infanzia hanno subito numerose ustioni solari (dato che giustifica le attuali campagne di prevenzione). In studi caso-controllo, l’ 80% delle scottature avvenute prima dei 20 anni di vita era significativamente associato a melanoma, contro solo il 17% nella vita adulta (37); come confermato anche da alcuni studi italiani (38). A parità di fototipo, persone emigrate dall’Europa in Australia prima dei 15 anni di età hanno un rischio per melanoma (o basalioma) simile a quello dei nati in Australia, mentre coloro che vi giungono dopo i 20-30 anni di età hanno un rischio di 2/3 inferiore (39). Quindi le scottature verficatesi precocemente nella vita sarebbero le più significative.

Sede cutanea esposta

Oggetto di valutazione sono le variazioni in rapporto alla sede anatomica. Mentre i tumori del viso sarebbero circa raddoppiati negli ultimi 20 anni, quelli del tronco e delle estremità inferiori di circa 8 volte. Da mettere in relazione alla più frequente esposizione solare anche variazioni nei due sessi: la più alta densità si osserverebbe a livello del cuoio capelluto e dei padiglioni auricolari nel maschio ed a livello delle gambe nella donna (40).
L’ esposizione solare intermittente di aree di cute solitamente non esposte sembra possa essere determinante nella genesi del melanoma a diffusione superficiale, che presenterebbe un profilo di rischio differente rispetto al melanoma a tipo lentigo maligna. Sono in accordo: la localizzazione frequente di questa varietà al tronco ed agli arti, l’ associazione con professioni che non prevedono l’abituale esposizione alla luce solare, l’associazione consistente con una storia di ripetute ustioni solari soprattutto in età infantile, il possibile effetto protettivo di esposizione solare protratta nel corso della vita. A differenza del melanoma a diffusione superficiale, il melanoma a tipo lentigo maligna, localizzato più spesso in aree normalmente fotoesposte, potrebbe presentare relazione anche con l’esposizione solare cumulativa (41).

I soggetti a rischio di MC

Il rischio relativo è più alto negli individui con cute chiara, occhi azzurri e capelli biondi-rossi; in alcuni studi tra 1,5 e 2 volte maggiore rispetto agli individui con cute scura, occhi marroni-neri, capelli neri (42).
La tendenza alla comparsa facile di eritema non seguito da pigmentazione dopo esposizione solare è associata con il rischio di melanoma; che pertanto aumenta, con l’incremento delle esposizioni, in coloro che si abbronzano poco.
Già in uno studio non più recente che combinava in un indice «sintetico» le variabili pigmentarie con le modalità di reazione al sole e distinguente individui «sensibili» e «resistenti» alla luce solare, la storia di esposizione solare protratta era associata con il rischio di melanoma nei soggetti classificati come «sensibili» (rischio relativo pari a 6,4) ma non in quelli «resistenti» (rischio relativo pari a 0,3). Il dato veniva interpretato come sviluppo da parte di questi di una pigmentazione fotoprotettiva (43).
Scarsa capacità di pigmentazione e di abbronzatura e colore della pelle chiara sono state evidenziate ancora in recenti studi (44-45), indicanti elevato rischio in adolescenti con scarsa o nulla abbronzatura anche dopo prolungata esposizione solare, e storia familiare di melanoma (46).
I fattori che intervengono, – oltre alla durata delle esposizioni solari ed all’ intensità della radiazione solare -, sono costituti pertanto dal tipo di carnagione e dalle modalità reattive che caratterizzano quello che è definito fototipo: i soggetti più a rischio, con l’incremento del numero di ore trascorse al sole, sono quelli a fototipo I e II, rischio che aumenterebbe poco o nulla per i fototipi III e IV.
L’influenza dell’ esposizione nell’infanzia sarebbe modificata dalla capacità di pigmentazione, in uno studio valutante proprio elementi costituzionali: i soggetti capaci di una buona abbronzatura sarebbero più protetti con l’aumento dell’esposizione. Le esposizioni solari durante l’ infanzia costituirebbero elemento di protezione nei soggetti che si abbronzano meglio (44).
La capacità di pigmentazione riveste pertanto un ruolo fotoprotettivo ed elemento rilevante di protezione naturale. Considerazione che ha portato in primo piano proprio gli studi sui fattori di pigmentazione e sui meccanismi di regolazione e alla ricerca e individuazione degli elementi in causa.

Caratteristiche fenotipiche e di pigmentazione

Da quanto sopra riportato deriva che i fattori che regolano la pigmentazione cutanea e le sue caratteristiche hanno un ruolo principale non solo per quel che concerne la fotosensibilità, ma anche per il rischio di melanoma.
La valutazione delle caratteristiche fenotipiche (colore della carnagione, etc.) costituisce un criterio significativo; tuttavia individui con alcune caratteristiche fenotipiche simili presentano differente suscettibilità ai danni attinici. Il tipo di cute non costituisce un predittore accurato di fotosensibilità (47). Questi soggetti tuttavia presentano differenti tipi e livelli di melanina e alcuni studi hanno evidenziato che la reattività cutanea alle radiazioni UV presenta un miglior accordo con le caratteristiche fenotipiche determinate mediante l’analisi delle melanine.
Alla diversità molecolare dei pigmenti melanici corrisponderebbe una diversa attività fotobiologica. Diversità molecolare rappresentata dai diversi polimeri precursori, che portano alla formazione di melanine e feomelanine e di diversi prodotti di modificazione ossidativi (48). Nei vari tipi di melanine (49) alle differenti proprietà fisico-chimiche non corrispondono identiche proprietà fotobiologiche (50).
E’ stata trovata correlazione tra sensibilità all’ultravioletto (valutata con la MED) e rapporto eumelanine / feomelanine (51). La sensibilità ad ultravioletto è maggiore quando cresce il rapporto tra eumelanine e feomelanine.
In particolare una alta sensibilità ad UV (valutata con MED) sembra accompagnarsi ad una elevata presenza di un marker feomelanico (6-2-amino-2-carbossietil-2-carbossi-4-idrossibenzotiazolo) che potrebbe rappresentare un marker biogenetico della sensibilità all’ ultravioletto (52). Altri marker di feomelanine in studio sono : TTCA e BTCA (53).
Il rapporto feomelanine-eumelanine sembra costituire un parametro indice di fotosensibilità e di probabile rischio per sviluppo sia di epiteliomi che del melanoma cutaneo(51) .
L’identificazione del tipo e del livello delle diverse melanine potrebbe rappresentare uno strumento efficace per la individuazione dei soggetti a rischio. La microanalisi dei vari tipi di melanine, effettuabile su capelli, può fornire dati espressione di rischio di danno attinico o della possibilità di comparsa di epiteliomi o di melanoma.

In conclusione: nella relazione complessa tra esposizione solare e rischio di melanoma rappresentano fattori principali: a) la suscettibilità individuale agli UV derivante da fattori di pigmentazione e caratteristiche cutanee; b) il pattern di esposizione solare. Risultano pertanto significativi: fototipo, scottature prima dell’età di 15 anni, partecipazione a sport in esterno, mentre l’occupazione lavorativa al sole non costituirebbe fattore di rischio (40). I fattori genetici sono di fondamentale rilievo (“iperattività” geneticamente predisposta del sistema melanocitario), come indicato dalle rare famiglie ad alta tendenza a sviluppare melanomi: in queste non risulterebbe associazione con la esposizione solare (54).
Nella individuazione dei soggetti a rischio, questo appare associato alle principali caratteristiche di pigmentazione, e l’ identificazione del tipo e del livello di melanine (eumelanine, ossimelanine e feomelanine e loro rapporto) appare in prospettiva uno strumento più efficace di valutazione rispetto a quella del fototipo (55). Ulteriori dati, d’altra parte, dovranno essere acquisiti per meglio definire le lunghezze d’onda in causa e le interrelazioni fra di esse.
Per il melanoma il rischio relativo è anche connesso con il numero dei nevi melanocitici. Questo rapporto tuttavia non è facilmente determinabile, perché i nevi oltre che una caratteristica fenotipica ereditaria risulterebbero a loro volta anche connessi con la fotoesposizione o da essa attivati. Vi sono evidenze dell’associazione con ripetute esposizioni intermittenti e scottature solari, e di riduzione del rischio con prolungate esposizioni occupazionali .

5. Sistemi di prevenzione e fotoprotezione locale e sistemica

I sistemi di difesa della cute sono attivati dalla stessa radiazione ultravioletta, ma la maggior parte di essi diviene insufficiente dopo esposizione intensa e prolungata.
Una fotoprotezione più efficiente può essere realizzata mediante: a) schermo della radiazione con agenti fisici e chimici, b) potenziamento dei sistemi naturali, e controllo dei meccanismi molecolari che inducono il fotodanno, mediante sostanze incrementanti quelle presenti nella cute, introdotte per via sistemica o topica, c) inducendo ispessimento del corneo con irradiazione selettiva e progressiva (hardening).
Gli studi di fotoprotezione topica, condotti prevalentemente su animali di laboratorio e non numerosi, hanno fornito dati non sicuramente estrapolabili all’uomo; tuttavia quelli condotti sull’uomo risultano incoraggianti e con prospettive applicative significative. In genere sono diretti ad incrementare i costituenti del pool degli antiossidanti e sistemi integrati presenti nella cute. Gli antiossidanti somministrabili (tocoferolo e derivati, ascorbato, carotenoidi, glutamilcisteina, etc.) rappresentano interessanti sistemi, ma mancano ancora dimostrazioni sicure della loro utilità per la complessità delle variabili e dei fattori in causa, e poiché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi e sunburn cells, pigmentazione, etc.).

Potenziamento e modulazione della fotoprotezione naturale
I più interessanti studi sul potenziamento della fotoprotezione sono stati condotti sul gruppo di tocoferoli e tocotrienoli nella fotoprotezione locale; diversi riguardano derivati della cisteina, ascorbato, beta-carotene, beta-glucano, taurina, e sistemi enzimatici come catalasi e superossidodismutasi.
UV e visibile (56) accentuano il deficit di vitamina E e provocano aumento di perossidi nella cute (57). Nel gruppo dei tocoferoli (vitamina E) l’alfa-tocoferolo presenta maggiore attività biologica. Con alfa-tocoferolo 1% è stata dimostrata riduzione del 50% della formazione di dimeri della timina dopo irradiazione (58) e riduzione della immunosoppressione da UV (59).
La vitamina E risulta attiva prima ma anche dopo irradiazione. L’ applicazione prima dell’irradiazione UVB, ma anche dopo, protegge dalla riduzione di cheratinociti epidermici vitali nel topo, e riduce la formazione di cellule apoptotiche (60). L’effetto protettivo verso UVB e UVA è anche dimostrato in colture di cheratinociti umani (61).
L’alfa-tocoferolo su cute umana inibisce l’eritema UV-indotto (62), diminuisce la formazione di ‘sunburn cells’ prima della irradiazione (63), ma anche se applicato dopo. Per la vitamina E è dimostrata anche prevenzione dei danni da ROS sulla produzione di collagene in colture di fibroblasti umani (64).
L’applicazione di alfa-tocoferolo provoca aumento della vitamina nella cute elevato, cioè di decine di volte (65), ancora elevata dopo irradiazione UV. L’ alfa-tocoferolo è tuttavia instabile, mentre vantaggiosamente tocoferolo acetato e tocoferolo sorbato sono assorbiti e convertiti in alfa-tocoferolo libero (66). Il tocoferolo acetato è molto attivo verso il danno da UV (67), e riduce il danno da UV prima dell’irradiazione UVB e anche dopo, in esperimenti sul topo (68). Il tocoferolo acetato a concentrazione superiore al 10% riduce l’eritema da UV quando applicato prima dell’irradiazione UVB, ma anche dopo (69). L’applicazione di alfa-tocoferolo provoca aumento di ascorbato, di GSH, di SOD, provocando pertanto una up-regulation del sistema antiossidante endogeno.
Tra i Carotenoidi (beta-carotene, licopene, ossicarotenoidi come zeaxantina e luteina) il beta-carotene reagisce meno del tocoferolo coi radicali liberi ed è solo debole antiossidante. Beta-carotene e licopene non risultano avere potenziale fotoprotettivo, almeno in concentrazione micromolari (70). Beta-carotene in associazione con tocoferolo e acido ascorbico protegge dall’azione eritemigena di UVB nel topo (71); e con vitamina E riduce il danno da UVA degli enzimi antiossidanti (72). Altri studi confermano che la vitamina E stabilizza le capacità fotoprotettive di altri antiossidanti (70).
L’ascorbato rigenera i radicali di tocoferolo e costituisce una vera e propria riserva di attività antiossidante. In complesso vitamina E e vitamina C costituiscono una efficace fotoprotezione (a dosi basse una singola applicazione prima dell’irradiazione costituisce un’ efficace fotoprotezione nel topo) (73). Sono capaci perciò di un incremento del network antiossidante.
L’aumento di glutatione (GSH) nell’epidermide è ottenibile solo da applicazione di esteri (glutatione etil-estere, ad es.) con effetto fotoprotettivo e controllo della immunodepressione UV-indotta (74), poiché il glutatione penetra scarsamente nella cute. Molto attivo risulta il sistema GSH – tocoferolo – selenio.
L’acido alfa-lipoico, potente antiossidante, è cofattore enzimatico delle deidrogenasi e penetra facilmente nella cute (75). La taurina neutralizza i ROS e regola i flussi ionici a livello delle biomembrane. L’ ultravioletto inibisce l’enzima responsabile della sua formazione per cui è utile la supplementazione topica.
Sono stati effettuati diversi studi sulla applicazione topica di diversi enzimi: sulla catalasi con effetto di prevenzione della formazione di cellule ‘sunburn’ (76); sulla SOD con dimostrazione di effetto protettivo (77); sulla emossigenasi con dimostrazione di attività scavenger su ferro e protezione dalla fotoesposizione cronica (78). E’ stato ottenuto sviluppo di induttori per aumentare la espressione di HSP e di citochine o mediante l’applicazione di enzimi di riparazione del DNA (come “photolyase” incapsulata in liposomi) (79).
In sintesi: vi è interdipendenza dei vari antiossidanti per cui si può ottenere incremento della totale capacità protettiva intervenendo su di singolo parametro del pool; e alcuni sono fotoprotettivi prima e dopo irradiazione.

Deve essere solo qui ricordato il valore di protezione conferito dai filtri solari : l’uso regolare di prodotti solari con elevato fattore di protezione durante i primi 18 anni di vita può ridurre di circa l’80% l’incidenza di carcinomi e di circa il 40% quella delle cheratosi attiniche (Truhan a.p. Clin Pediatr 1991, Former kc Ann Pharmacother 1996). In accordo, in studi sperimentali, la cancerogenesi risulterebbe ritardata proporzionalmente al fattore di protezione utilizzato. (Wolf hc, jaad 2000).

Va infine fatta qualche notazione riguardo alla fotoprotezione dal rischio oncologico nelle diverse età e dopo trattamento.
Poiché lo spinalioma è legato ad un fotodanno cumulativo, ulteriori esposizioni in un soggetto fotosensibile è da ritenere possano far passare cloni cellulari presenti in altre aree cutanee fotoesposte dalla fase di iniziazione o promozione (ancora reversibili) a quella di progressione (irreversibile). Pertanto,nei pazienti trattati per carcinoma squamocellulare in linea generale rimane opportuna la fotoprotezione successiva perché la dose cumulativa di radiazione cui il paziente può essere esposto negli anni successivi può indurre le successive tappe della carcinogenesi in cellule già “iniziate” nell’infanzia-adolescenza.
D’altra parte vi sono alcune osservazioni che rendono meno imperativo questo concetto. Lo sviluppo nell’età adulta-senile di spinalioma risulta – in soggetti a cute particolarmente sensibile – preceduta da significativa esposizione attinica in età giovanile (Robertson);e se una adeguata fotoprotezione nei primi 18 anni di vita non è stata realizzata, risulterebbe non utile attuarla in tale età (Nylor). Dopo l’applicazione di filtro solare per 2 anni, pazienti con cheratosi attiniche o con epiteliomi hanno presentato un numero inferiore di cheratosi attiniche rispetto al gruppo controllo ma non riduzione nel numero dei tumori. Biblio Tenendo presente questi elementi può essere consigliata fotoprotezione attenta fino all’età adulta-senile (40-60 anni), e non necessaria nei pazienti con età 60-80 anni e oltre, poiché determinante appunto è la dose cumulativa già ricevuta (Delfino).
Tuttavia nei soggetti trattati per carcinoma squamocellulare, con storia di intensa esposizione nell’età infantile-giovanile ed elevata fotosensibilità ( fototipo I e II) , è necessaria fotoprotezione attenta anche nella avanzata fascia di età.
In particolare dopo trattamento ( chirurgico, crioterapico, etc.) possono essere proposte modalità di fotoprotezione nei tempi successivi diverse a seconda di variabili legate a: età del paziente, tipo di neoplasia e sua sede, storia naturale del tumore, fototipo e storia soggettiva di fotoesposizione;e può essere considerata come opportuna una fotoprotezione modulata in funzione di questi elementi.
(P.Santoianni e M. Nino)

Antiossidanti endogeni e fotoprotezione

Nella pratica dermatologica sono quotidianamente indicate per la fotoprotezione preparazioni contenenti antiossidanti: le molte somministrabili per via sistemica o le poche utilizzabili per applicazione topica.
Ma in realtà risulta scarsa la conoscenza degli elementi costitutivi di queste preparazioni poiché, almeno per quel che riguarda quelle per uso topico, gli studi di base risultano scarsi ed effettuati prevalentemente su animali di laboratorio Sono pochi quelli sull’uomo e pochissimi in campo di fotoprotezione .
Qui saranno sintetizzate alcune delle attuali conoscenze riguardanti solo gli antiossidanti sperimentati per applicazione topica.

Quando la cute è irradiata, l’ultravioletto UVB e UVA come è noto provoca la formazione di specie reattive dell’ossigeno, stress ossidativo e formazione di radicali liberi.
Ne risulta alterazione di proteine e di attività enzimatiche, perossidazione dei lipidi e danni delle membrane cellulari, soppressione della sintesi replicativa del DNA e danni mutageni Inoltre, vi è attivazione di una cascata di mediatori cellulari,( ) con le conseguenti azioni e formazione di acido cis-urocanico che determina immunosoppressione.

La cute tuttavia contiene numerosi sistemi di protezione endogeni verso le specie reattive dell’ossigeno e i radicali liberi; sistemi di protezione interagenti tra loro.
Questa capacità fotoprotettiva della cute comprende antiossidanti endogeni non enzimatici ed enzimatici e attività scavengers di radicali liberi,( molecole queste capaci di “sacrificarsi” per eliminare radicali liberi, che vengano a alterare molecole di maggiore importanza per la vitalità cellulare.)

Elemento importante è la vitamina E presente nella epidermide.e antiossidante fondamentale è l’ascorbato o vitamina C. Fra gli antiossidanti e scavenger dei radicali liberi sono da includere i carotenoidi e gli ossicarotenoidi, il coenzima Q (ubichinone); il glutatione,( presente in notevole quantità nella epidermide), l’acido alfa-glicolico e altri antiossidanti.

Gli antiossidanti endogeni enzimatici sono rappresentati dalla superossidodismutasi (SOD), dalla catalasi, dalla GSH perossidasi (glutatione perossidasi), dalla GSH reduttasi. Questi sono capaci di eliminare perossido di idrogeno (l’acqua ossigenata che si forma nello stress ossidativo ed è molto tossica per la cellula) e sono capaci inoltre di proteggere enzimi molto importanti (come la glutatione perossidasi e la superossido dismutasi).
E’ da tenere presente che la sintesi di questi enzimi antiossidanti è strettamente dipendente da alcuni cationi: selenio, zinco e rame.

Questo sistema complesso di difesa rappresenta un pool di antiossidanti che controlla gli effetti dell’ultravioletto.

E’ interessante notare anche a questo proposito che la capacità antiossidante è più alta nelle cellule cheratinizzate rispetto agli strati terminali della epidermide.

Vediamo singolarmente alcuni di questi scavangers e antiossidanti.
La Vitamina E è un gruppo di tocoferoli e tocotrienoli nei quali l’alfa –tocoferolo rappresenta la maggiore attività biologica.
La vitamina E presenta principalmente un’attività scavanger di radicali liberi più che una capacità di controllo della catena ossidativa, e altre attività come la stabilizzazione delle membrane celllulari.
E’ molto efficace per difendere dal danno UV.

E’ stato dimostrato un effetto protettivo verso sia l’UVB che l’UVA in colture di cheratinociti umani. Ovviamente il deficit di vitamina E provoca aumento di perossidi nella cute ed è accentuato dalla radiazione UV e anche dal VIS.
L’applicazione di alfa-tocoferolo provoca aumento della vitamina nella cute di molte diecine di volte, che persiste ancora dopo irradiazione di UV( tra i 290 e i 400).

Studi sull’applicazione topica nell’uomo hanno dimostrato che l’afa-tocoferolo inibisce l’eritema indotto dallo UV, diminuisce la formazione di sunburn cells; e questo avviene anche se l’alfa tocoferolo è applicato dopo irradiazione.

La prevenzione del fotodanno si manifesta anche a carico del DNA:l’ alfa-tocoferolo applicato anche dopo l’irradiazione induce una riduzione di circa il 50% della formazione di dimeri della timina e anche riduzione della immunosoppressione indotta dall’UV.

Interessante è che la vitamina E è capace di prevenzione dei danni sulla formazione di collagene indotti dalle specie reattive dell’ossigeno (come è stato dimostrato mediante culture di fibroblasti). Così, il deficit di vitamina E induce aumento di collagene insolubile,(in sperimentazioni però su ratto)per inefficace protezione verso la formazione di perossidi. Pertanto la vitamina E rallenterebbe il danno ossidativo nell’invecchiamento della pelle attraverso protezione del collagene.

L’alfa-tocoferolo è tuttavia instabile e la sperimentazione in campo di dermoc osmesi funzionale ha portato all’accertamento che l’acetato ed altri esteri stabili possono essere convenientemente utilizzati.
Il tocoferolo acetato è assorbito e convertito a tocoferolo libero; riduce il danno da UV applicato prima dell’irradiazione dell’UVB o anche dopo, (svolgendo un ruolo nella eliminazione di fotoprodotti). Tuttavia alcuni recenti studi hanno dimostrato che il tocoferolo acetato è metabolizzato con notevole lentezza dalla cute,( cioè è deacetilato molto lentamente).

Un altro antiossidante endogeno molto importante è rappresentato dall’ acido ascorbico (ascorbato o vitamina C), che esercita una notevole capacità fotoprotettiva nella cute nel pool degli antiossidanti endogeni. E’ capace di rigenerare i radicali formatisi da tocoferolo ed è a sua volta ridotto dai sistemi comprendenti coenzimi (NADH,etc)
Tutti gli studi hanno concordato nell’attribuire all’ascorbato una funzione centrale che può essere espressa dicendo che si tratta di una vera e propria riserva di attività antiossidante.

Un incremento del network antiossidante è realizzato, come attendibile da quanto si è detto, dall’applicazione di C e E insieme come è stato dimostrato con studi dopo irradiazione su animali di laboratorio. Si ha efficace fotoprotezione anche a dosi basse, cioè dopo singola applicazione.

E’ interessante che l’applicazione di alfa-tocoferolo provoca aumento di perossido dismutasi, di ascorbato e di GSH: l’applicazione di vitamina E quindi provoca una up-regulation del sistema antiossidante endogeno. Ne deriva che il sistema antiossidante può essere modulato cambiando un singolo parametro del pool. (L’aumento del tocoferolo probabilmente modula la regolazione genica degli antiossidanti enzimatici.) Vi è interdipendenza con gli altri antiossidanti con incremento pertanto della totale capacità antiossidante che può essere affidata anche ad uno solo degli antiossidanti.

Una importanza notevole nella capacità fotoprotettiva della cute è attribuibile al glutatione, ma l’applicazione locale di glutatione non è utile in quanto questo tripeptide non penetra attraverso la cute, mentre penetrano derivati del glutatione come l’etil estere. (Studi su animali di laboratorio hanno dimostrato un aumento del glutatione nell’epidermide in seguito all’applicazione di questo estere).
Fortemente attivo è il sistema costituito da glutatione e tocoferolo con ione selenio.

Studi sull’applicazione topica degli esteri del glutatione hanno dimostrato un effetto fotoprotettivo e capacità di controllo della immunosoppressione indotta da UV. Anche altri precursori del glutatione come la cistina sono capaci di prevenire la immunosoppressione UV indotta.
E’ notevole la importanza sulla prevenzione della immunosoppressione del glutatione e dei suoi precursori.

Capacità fotoprotettiva sembra avere anche la taurina che realizza una protezione a livello delle membrane. La taurina è interessante perché è un aminoacido libero a livello tessutale che si riduce con l’ètà ma è disponibile per sintesi endogena soltanto per il 40%, il resto deve essere assunto attraverso alimentazione. L’UV inibisce l’enzima responsabile della sua formazione e la supplementazione topica sembra ridurre l’eritema indotto da UV secondo alcuni studi preliminari.

Un potente antiossidante endogeno è rappresentato dall’acido alfa-lipolico che è cofattore enzimatico delle deidrogenasi. Penetra facilmente nella cute ma è attivo trasformato in acido diidrolipolico.

Antiossidanti endogeni di rilievo sono i carotenoidi: betacarotene, licopene e ossicarotenoidi come Zeaxantina e Luteina.
I carotenoidi non richiedono rigenerazione: il loro “quencing” è di natura fisica e lascia la struttura intatta.
Tuttavia il betacarotene reagisce meno del tocoferolo coi radicali liberi ed è solo un debole antiossidante. Su animali di laboratorio è stata dimostrata per applicazione topica protezione dall’azione eritemigena dell’UVB. Inoltre betacarotene e vitamina E sempre per applicazione topica riducono il danno degli enzimi antiossidativi indotto da UV.

Il sistema betacarotene, tocoferolo ed acido ascorbico protegge dall’azione eritemigena di UVB,in studi per applicazione topica.

Infine l’applicazione topica di enzimi del sistema antiossidante conduce a prevenzione di formazione delle cellule sunburn da parte di catalasi ed effetto protettivo per SOD( sempre su cute di animali di laboratorio).
Interessante infine è anche che l’emossigenasi, enzima la cui produzione è indotta dalla radiazione elettromagnetica è uno dei sistemi di protezione naturali .Questo comprende altre proteine indotte da stress. Rappresenta un interessante sistema di protezione nella fotoesposizione cronica. Questo è l’unico enzima che consistentemente aumenta in seguito alla irradiazione indotta da UV mentre gli altri enzimi sono danneggiati dalla irradiazione.

In conclusione l’irradiazione UV attiva la capacità fotoprotettiva della cute, tuttavia la maggior parte dei sistemi naturali di fotoprotezione diventa insufficiente dopo intensa e prolungata esposizione agli UV. La fotoprotezione locale e quella sistemica consentono di incrementare tali sistemi.
(P.Santoianni)

SCHERMI E FILTRI SOLARI

Per la fotoprotezione vengono adoperate preparazioni con sostanze che costituiscono un sistema di protezione verso le radiazioni nocive, che formerebbero prodotti tossici per le cellule (radicali liberi). In particolare controllano le bande irradiative che danno reazioni eritematose, permettendo il passaggio di radiazioni innocue o utili. Proteggono quindi dalle alterazioni che inducono invecchiamento precoce della pelle e degenerazione tumorale. La prevenzione può essere ottenuta con sostanze che applicate in opportuno veicolo riflettono la radiazione o la assorbono. Il meccanismo di azione dei filtri chimici consiste nell’assorbimento dei fotoni di una determinata lunghezza d’onda, con sostanze che assorbono le radiazioni solari per la loro conformazione strutturale e chimica in frequenze particolari; pertanto ciascun filtro è caratterizzato da uno specifico spettro di assorbimento. I filtri fisici (schermi) agiscono con particelle riflettenti le radiazioni incidenti e costituiscono una barriera fisica alla penetrazione delle REM.
I filtri chimici possono essere distinti in filtri UVB e filtri UVA. L’ UVB è capace di dare eritema e scottature, ma è nocivo anche l’ UVA. Questo penetra più profondamente nella pelle, non dà scottature facilmente ma ha effetto dannoso provocando invecchiamento precoce e danneggiando la struttura della cute e ha un ruolo importante nella fotocarcinogenesi. I filtri UVB sono in genere in grado di assorbire l’intero spettro UVB; molti filtri UVA invece assorbono prevalentemente l’UVA corto (320-360 nm) proteggendo meno efficacemente dall’UVA lungo.
Anche le radiazioni infrarosse hanno effetto negativo alterando la normale elasticità della pelle. Quasi tutti i prodotti solari contengono pertanto filtri verso UVB, UVA e IR.
L’effetto fotoprotettivo è in rapporto al tipo di filtro e al fattore di protezione (FP). L’efficacia viene generalmente valutata mediante la determinazione di questo fattore che rappresenta il rapporto tra la minima dose di UVB in grado di indurre eritema (MED) su cute protetta dal filtro e quella necessaria a indurre lo stesso grado di eritema su cute non protetta dello stesso individuo. Si riferisce cioè alla capacità del prodotto di filtrare le radiazioni, e il numero indica di quante volte il filtro è capace di ridurre l’intensità della reazione (ad es. eritema da UVB) provocato dalla radiazione. (Ad es. 3 vuol dire capacità di filtrare 3 volte,10 vuol dire capacità di filtrare 10 volte,etc.). Esistono diverse metodiche per la determinazione del fattore di protezione che danno risultati numerici non sempre corrispondenti; uno dei metodi più seguiti in Europa è il metodo emanato dal COLIPA, l’associazione che raggruppa i produttori di cosmetici in ambito CEE. In ambito dermatologico viene ritenuta attualmente anche sufficiente la indicazione della capacità fotoprotettiva dei prodotti solo come protezione “bassa”, “media”, “alta” o “totale” a seconda delle varie necessità.
I filtri fisici sono in genere opachi e quindi risultano meno accettabili cosmeticamente. La micronizzazione del biossido di titanio ha migliorato la compliance di tali prodotti lasciando inalterata la loro efficacia. Il potere fotoprotettivo dipende dal diametro delle particelle che costituiscono la sostanza filtrante e dallo spessore di filtro applicato sulla cute. La maggior parte dei prodotti in commercio è costituita da associazioni di filtri che consentono fotoprotezione sia nell’UVA che nell’UVB. Le preparazioni attuali contengono in genere filtri chimici e schermi fisici.
L’utilizzo di filtri solari è opportuno anche per coloro che hanno un fototipo alto e tendono ad abbronzarsi rapidamente senza eritema. È particolarmente necessario l’utilizzo nei primi giorni dell’esposizione solare anche per questi soggetti; ed è per tutti raccomandata la applicazione dei prodotti ripetuta dopo alcune ore di esposizione solare diretta. La fotoprotezione per i filtri solari perde parecchio della sua efficacia dopo il bagno di mare o una doccia. Tuttavia i moderni prodotti tendono a rimanere a lungo sulla pelle per alcune ore. La sostantività è la capacità del filtro a permanere sulla cute senza essere rimosso dalla sudorazione, da bagni o lavaggi. Il veicolo è di fondamentale importanza nel determinare le proprietà fotoprotettive di un filtro proprio in quanto condiziona la sostantività del filtro stesso. In base a tale caratteristica i filtri sono classificati in: Water Resistant (WR) che conservano immutata la loro efficacia fotoprotettiva dopo 40 minuti di immersione in acqua; Water Proof (WP) che conservano il FP anche dopo 80 minuti di immersione.
Gli abbronzanti artificiali sono prodotti diversi. Formano sostanze che, integrandosi con lo strato più superficiale della pelle, assorbono le radiazioni ad effetto negativo. Se adoperati nello stesso momento dell’esposizione solare non evitano l’eritema, ma quando applicati ore o meglio giorni prima dell’esposizione realizzano protezione e buona pigmentazione naturale.
(P.Santoianni)

SPETTRO SOLARE

La fotobiologia si interessa allo studio degli effetti biologici delle lunghezze d’onda che si estendono dall’Ultravioletto (UV) all’Infrarosso (IR) (REM non ionizzanti). Le radiazioni di l < 10 nm (raggi g e raggi X) inducono perdita di elettroni da parte delle molecole con formazione di anioni e di cationi; sono pertanto indicate come REM ionizzanti. Gli UV rappresentano la banda compresa fra 200 e 400 nm. Gli UV vengono ulteriormente distinti in:
 UVC, raggi di l compresa fra 200 e 290 nm, sono ricchi di energia e capaci di uccidere organismi unicellulari, sono pertanto conosciuti come raggi germicidi. Poiché completamente filtrati dall’atmosfera, non raggiungono la superficie terrestre e pertanto sono privi di significato biologico.
 UV corti o UVB, radiazioni comprese fra 290 e 320 nm, provocano risposte eritemigene sulla cute umana e sono conosciuti anche come raggi eritemigeni; possono, inoltre, svolgere azione mutagena.
 UV lunghi o UVA, compresi fra 320 e 400 nm, vengono assorbiti da numerose sostanze chimiche che, dopo l’assorbimento, per fenomeni di fluorescenza, emettono luce visibile sono perciò denominati anche luce nera.
Lo spettro della luce VIS, compreso fra 400 e 780 nm, è la banda cui è sensibile l’occhio umano.
Le radiazioni più lunghe del VIS sono rappresentate dall’IR, dalle microonde e radioonde.
Lo spettro di REM emesso dal sole rimane immodificato fino agli strati più esterni dell’atmosfera terrestre; quest’ultima opera un’azione di filtro selettivo che “taglia” le lunghezze d’onda più basse . Questa azione di filtro, svolta prevalentemente dalla fascia di ozono spessa circa 25 km e situata a circa 30 – 50 km dalla superficie terrestre, fa sì che le radiazioni di lunghezza d’onda inferiore a 290 nm, altamente energetiche e quindi nocive, vengano fermate nell’atmosfera.
I fattori che influenzano l’irradianza solare a livello della superficie terrestre comprendono:
angolo di incidenza dei raggi solari. Per angoli di incidenza bassi la massa d’aria attraversata, e quindi l’assorbimento, sono maggiori. Poiché i raggi solari sono perpendicolari alla superficie terrestre all’equatore, a mezzogiorno, a metà estate, la quantità di UV che raggiunge la superficie terrestre aumenta al diminuire della latitudine, quanto più l’ora è vicina a mezzogiorno e la stagione all’estate;
fenomeno di diffusione (scattering) atmosferica. Circa il 50% delle radiazioni UV che colpiscono la cute sono indirette. L’effetto scattering diminuisce con l’aumentare della lunghezza d’onda; le onde più corte, infatti, sono diffuse in maggior percentuale da particelle di smog, nebbia e nuvole;
condizioni atmosferiche. Un cielo nuvoloso assorbe intensamente nell’IR, annullando la sensazione di calore, ma lascia filtrare quote notevoli di UV;
condizioni ambientali. Le radiazioni UV vengono riflesse in percentuali variabili a seconda della natura della superficie su cui incidono. La neve fresca può riflettere circa l’85% dell’UVB. Un prato verde riflette il 3% degli UVB incidenti, la sabbia riflette il 17% dell’UVB, percentuale che può innalzarsi in presenza di una sabbia particolarmente chiara. L’acqua, invece, ha una scarsa capacità riflettente: circa il 5% dell’UVB, con un valore massimo del 10% in presenza di un fondale sabbioso.

INTERAZIONI LUCE-CUTE

Quando un’onda elettromagnetica colpisce la cute, parte di essa è riflessa, parte viene assorbita dai cromofori presenti nei vari strati della cute e, parte ancora, trasmessa nei successivi strati cellulari, fino a quando l’energia del fascio incidente non sia stata del tutto dissipata
Quando una REM incide sulla cute la prima interazione ottica avviene a livello dello strato corneo, dove una frazione della radiazione incidente viene riflessa poiché l’indice rifrattivo dello strato corneo è più alto di quello dell’aria. La penetrazione nella cute della frazione di radiazione incidente non riflessa come riflettanza regolare è influenzata da 2 fenomeni: lo scattering o diffusione e l’assorbimento.
Lo scattering rappresenta ogni interazione delle REM con la materia in cui la direzione di propagazione dei raggi incidenti venga modificata. L’assorbimento delle radiazioni dipende dalla presenza di molecole provviste di una specifica struttura chimica (molecole planari cicliche o policicliche) che le rende capaci di assorbire le REM. Tali molecole, definite cromofori, assorbono specifiche lunghezze d’onda; l’entità e i limiti dell’assorbimento di ciascuna molecola sono definiti come spettro di assorbimento.
I principali cromofori cutanei sono:
a livello epidermico acidi nucleici, melanina, aminoacidi ed acido urocanico;
a livello dermico emoglobina, beta-carotene e bilirubina.
La melanina epidermica assorbe in tutte le lunghezze d’onda ma attenua maggiormente nell’UVA e nella porzione blu del VIS.
Semplificando: le radiazioni di minor lunghezza d’onda sono caratterizzate da una penetrazione minore rispetto alle radiazioni di lunghezza d’onda maggiore. Il 50% degli UVA incidenti viene attenuato nei primi 50 mm del derma papillare; le REM con lunghezza d’onda maggiore penetrano più profondamente attraversando il derma anche a tutto spessore (IR). Nonostante che la maggior parte delle radiazioni nel range fra 250 e 320 nm sia assorbita a livello epidermico, almeno l’1% raggiunge il derma papillare.
Le Radiazioni Elettromagnetiche (REM) non ionizzanti nel range dell’UV rappresentano la porzione dello spettro solare oggi riconosciuta come la principale causa di alterazioni cutanee. Al VIS non sono state riconosciute azioni nocive, nonostante la sua interazione con la cute umana provochi modificazioni sia a livello molecolare che cellulare. L’infrarosso ha avrebbe invece un effetto di tipo esclusivamente termico.
La reazione eritemigena è la più frequente risposta cutanea all’UV. Si tratta di una reazione dose-dipendente con una espressività clinica che può variare da un modesto e asintomatico arrossamento fino all’eritema intenso, eventualmente associato a dolore, edema e formazione di vescico-bolle.
L’UVB è il principale responsabile dell’azione eritemigena dei raggi solari. Anche l’UVA è in grado di dar luogo a reazioni eritemigene, ma la sua efficacia è circa 1000 volte inferiore a quella dell’UVB. Tuttavia, tenendo conto che l’UVA raggiunge la superficie terrestre in quantità 10 volte maggiore di quella dell’UVB, è possibile affermare che ambedue le bande dell’UV cooperano sinergicamente nel produrre l’arrossamento cutaneo.
La capacità di penetrazione di una REM è funzione della sua lunghezza d’onda. Pertanto mentre radiazioni di 300 nm (UVB) penetrano fino a 6 mm all’interno della cute, venendo assorbite per il 95% dall’epidermide, REM di 350 nm (UVA) penetrano fino a 60 mm, raggiungendo quindi ad alte dosi il derma. Ciò implica che, mentre il principale sito d’azione dell’UVB è l’epidermide, l’UVA agisce soprattutto a livello dermico.
L’eritema da UVB si manifesta dopo una latenza di 6-8 ore e raggiunge la massima espressività clinica dopo circa 12-24 ore dall’irradiazione. Dopo 30-48 ore dall’irradiazione UV si osserva un evidente edema. La massima attività mitotica nello strato basale dell’epidermide si evidenzia 72 ore dopo l’irradiazione.
L’eritema da UVA si verifica solo dopo dosi di UVA di circa 100 J/cm². L’efficacia relativa delle radiazioni di differente lunghezza d’onda nell’indurre una risposta eritemigena è espressa dallo spettro di azione eritemigeno, ovvero dalla curva che mette in relazione la lunghezza d’onda di ciascuna radiazione con la sua capacità di indurre eritema.
La curva eritemigena descrive invece l’efficacia relativa delle radiazioni di varia lunghezza d’onda nel produrre eritema, combinando la capacità eritemigena di ogni singola radiazione con la sua irradianza a livello della superficie terrestre. Poiché la quantità di UVB e UVA che raggiunge la superficie terrestre varia nelle diverse ore del giorno, si può affermare, schematizzando, che l’eritema è appannaggio più dell’UVA che dell’UVB nelle prime ore del giorno e nelle ore pomeridiane. Con il sole a 30° dallo Zenith, la curva eritemigena ha il suo picco a 306 nm.
La coincidenza tra lo spettro di azione eritemigeno e lo spettro di assorbimento del DNA fa ritenere che quest’ultimo possa rappresentare, almeno nel caso dell’UVB, il principale cromoforo.
L’irradiazione UV porta alla formazione di legami covalenti tra basi pirimidiniche vicine (dimeri di timina), presenti sulla stessa elica di DNA (legami intracatenari), che interferiscono con la funzione del DNA stesso.
L’UVB, inoltre, interferisce con il DNA modificandone la velocità di sintesi che aumenta, dopo una depressione iniziale a 12 ore dall’irradiazione, e raggiunge la velocità massima a 48 ore.
Una volta scatenata la reazione fotochimica diversi sarebbero i mediatori coinvolti. Le prostaglandine sono certamente importanti.

EFFETTI DELLA RADIAZIONE ULTRAVIOLETTA SUGLI EQUILIBRI CELLULARI

La radiazione ultravioletta (UV) è assorbita nella cute da una serie di cromofori endogeni: principalmente basi del DNA, triptofano ed altri aminoacidi, proteine enzimatiche, NADH-NADPH, riboflavine, citocromi, acido urocanico. Gli eventi molecolari indotti dagli UV sono anzitutto il fotodanno del DNA e la formazione delle specie reattive dell’ossigeno (ossigeno singoletto, perossido di idrogeno, anione superossido) che, attraverso una serie di eventi, provocano una cascata di alterazioni immunologiche, e causano le specifiche alterazioni istologiche e cliniche della cute riconducibili alla irradiazione. Diverse vie di trasduzione del segnale UV-indotto causano i molteplici effetti biologici; sono attivati direttamente i recettori delle membrane cellulari, fattori di trascrizione, chinasi e citochine, “heat shock proteins”, etc.
Lo spettro d’azione del danno da UVB (290-320 = nm) è fondamentalmente simile a quello dell’eritema, con azione diretta sul DNA, maggiore cromoforo per UVB, ed effetti indiretti attraverso la formazione di legami covalenti o ponti tra basi pirimidiniche adiacenti e trasformazione delle citosine adiacenti in timine (questo tipo di mutazione è prodotta solo da UV). Gli agenti comuni dell’azione UV sono le specie reattive dell’ossigeno: riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti, provocano ossidazione di lipidi e proteine ed oltre a indurre alterazioni geniche, attivano segnali per i fibroblasti in relazione a crescita, differenziazione, senescenza e degenerazione connettivale.
Il ruolo dell’UVA (320-400 nm) è stato a lungo sottostimato, essendo poco assorbito dalle proteine e dagli acidi nucleici, per lo scarso eritema indotto gli effetti sono apparsi a lungo irrilevanti. L’importanza dell’ UVA è supportata da numerose evidenze: causa danno del DNA indirettamente attraverso la formazione di diverse specie radicaliche dell’ossigeno; induce mutazioni in cellule coltivate (4-5) e immunosoppressione in condizioni sperimentali. UVA e luce visibile provocano danno ossidativo del DNA in fibroblasti umani in cultura.
Il ruolo dell’UVA può essere rilevante poiché oltre il 90% della energia della radiazione solare che raggiunge la terra è costituita da UVA, mentre solo il 5-10% è rappresentata da UVB; l’UVA penetra più profondamente nella cute; una percentuale di UVA della radiazione solare che raggiunge la cute pari a circa 20-50% raggiunge i melanociti, mentre una percentuale minore (circa 10%) della radiazione UVB raggiunge le assise più profonde. Inoltre: la radiazione UVA attraversa le vetrate, laddove l’UVB ne è bloccata; attraverso l’abbigliamento in cotone passa più UVA che UVB.

LA DIFESA DELLA CUTE VERSO LA RADIAZIONE SOLARE

La protezione naturale verso le radiazioni della cute è assicurata: a) dal contenuto di melanine e dal tipo di pigmentazione e b) dallo spessore del corneo. Principale importanza assumono inoltre numerosi sistemi di protezione, interagenti tra loro, coinvolgenti strutture molecolari del citoplasma e membrane cellulari.

La capacità fotoprotettiva comprende antiossidanti endogeni e scavenger di radicali liberi: alfa-tocoferolo, ascorbato (vera e propria riserva delle attività antiossidante, capace di rigenerare i radicali del tocoferolo), carotenoidi (beta-carotene e licopene), ossicarotenoidi (luteina e zeaxantina), ubichinone (coenzima Q), glutatione, taurina, ed altri. Alcuni sono sistemi enzimatici e rappresentati principalmente da superossidodismutasi, catalasi, e glutatione perossidasi, che esercita funzione primaria. Partecipano sistemi riducenti : acido lipoico (o tioctico), NADPH -NADP+ e NADH -NAD+, e ”heath shock proteins”(HSP). Queste ultime realizzano adattamento, protezione e riduzione dell’impatto sulla cute di condizioni ambientale dannose, comprese le radiazioni. Ad esempio alcune ore dopo la irradiazione con UVB di cheratinociti viene indotta la formazione di HSP 72, con protezione verso UVB. Proteina indotta da stress è la emossigenasi, con capacità di protezione nella fotoesposizione cronica.
In complesso il pool degli antiossidanti, con HSP, citocromo P 450, citochine, e altri mediatori, costituisce un sistema di difesa naturale ed una efficiente protezione cellulare dal danno UV-indotto, oltre che verso altri insulti endogeni ed esogeni.

SISTEMI DI PREVENZIONE E FOTOPROTEZIONE LOCALE E SISTEMICA

POTENZIAMENTO E MODULAZIONE DELLA FOTOPROTEZIONE NATURALE

I più interessanti studi sul potenziamento della fotoprotezione sono stati condotti sul gruppo di tocoferoli e tocotrienoli nella fotoprotezione locale; diversi riguardano derivati della cisteina, ascorbato, beta-carotene, beta-glucano, taurina, e sistemi enzimatici come catalasi e superossidodismutasi.
UV e visibile accentuano il deficit di vitamina E e provocano aumento di perossidi nella cute . Nel gruppo dei tocoferoli (vitamina E) l’alfa-tocoferolo presenta maggiore attività biologica. Con alfa-tocoferolo 1% è stata dimostrata riduzione del 50% della formazione di dimeri della timina dopo irradiazione e riduzione della immunosoppressione da UV.
La vitamina E risulta attiva prima ma anche dopo irradiazione. L’ applicazione prima dell’irradiazione UVB, ma anche dopo, protegge dalla riduzione di cheratinociti epidermici vitali nel topo, e riduce la formazione di cellule apoptotiche. L’effetto protettivo verso UVB e UVA è anche dimostrato in colture di cheratinociti umani.
L’alfa-tocoferolo su cute umana inibisce l’eritema UV-indotto, diminuisce la formazione di ‘sunburn cells’ prima della irradiazione, ma anche se applicato dopo. Per la vitamina E è dimostrata anche prevenzione dei danni da ROS sulla produzione di collagene in colture di fibroblasti umani. L’applicazione di alfa-tocoferolo provoca aumento della vitamina nella cute elevato, cioè di decine di volte (65), ancora elevata dopo irradiazione UV.
L’ alfa-tocoferolo è tuttavia instabile, mentre vantaggiosamente tocoferolo acetato e tocoferolo sorbato sono assorbiti e convertiti in alfa-tocoferolo libero.
Il tocoferolo acetato è molto attivo verso il danno da UV, e riduce il danno da UV prima dell’irradiazione UVB e anche dopo, in esperimenti sul topo. Il tocoferolo acetato a concentrazione superiore al 10% riduce l’eritema da UV quando applicato prima dell’irradiazione UVB, ma anche dopo. L’applicazione di alfa-tocoferolo provoca aumento di ascorbato, di GSH, di SOD, provocando pertanto una up-regulation del sistema antiossidante endogeno.
Tra i Carotenoidi (beta-carotene, licopene, ossicarotenoidi come zeaxantina e luteina) il beta-carotene reagisce meno del tocoferolo coi radicali liberi ed è solo debole antiossidante. Beta-carotene e licopene non risultano avere potenziale fotoprotettivo, almeno in concentrazione micromolari.
Beta-carotene in associazione con tocoferolo e acido ascorbico protegge dall’azione eritemigena di UVB nel topo; con vitamina E riduce il danno da UVA degli enzimi antiossidanti. Altri studi confermano che la vitamina E stabilizza le capacità fotoprotettive di altri antiossidanti.

L’ascorbato rigenera i radicali di tocoferolo e costituisce una vera e propria riserva di attività antiossidante. In complesso vitamina E e vitamina C costituiscono una efficace fotoprotezione (a dosi basse una singola applicazione prima dell’irradiazione costituisce un’efficace fotoprotezione nel topo. Sono capaci perciò di un incremento del network antiossidante.
L’aumento di glutatione (GSH) nell’epidermide è ottenibile solo da applicazione di esteri (glutatione etil-estere, ad es.) con effetto fotoprotettivo e controllo della immunodepressione UV-indotta, poiché il glutatione penetra scarsamente nella cute. Molto attivo risulta il sistema GSH – tocoferolo – selenio.
L’acido alfa-lipoico, potente antiossidante, è cofattore enzimatico delle deidrogenasi e penetra facilmente nella cute. La taurina neutralizza i ROS e regola i flussi ionici a livello delle biomembrane. L’ ultravioletto inibisce l’enzima responsabile della sua formazione per cui è utile la supplementazione topica.
Sono stati effettuati diversi studi sulla applicazione topica di diversi enzimi: sulla catalasi con effetto di prevenzione della formazione di cellule ‘sunburn’; sulla SOD con dimostrazione di effetto protettivo; sulla emossigenasi con dimostrazione di attività scavenger su ferro e protezione dalla fotoesposizione cronica. E’ stato ottenuto sviluppo di induttori per aumentare la espressione di HSP e di citochine o mediante l’applicazione di enzimi di riparazione del DNA (come “photolyase” incapsulata in liposomi).

In sintesi: vi è interdipendenza dei vari antiossidanti, per cui si può ottenere incremento della totale capacità protettiva intervenendo su di singolo parametro del pool; e alcuni sono fotoprotettivi prima e dopo irradiazione.
(P.Santoianni)

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