ALOPECIA AREATA

 DERMATOLOGO UNIVERSITARIO PROFESSORE PIETRO SANTOIANNI NAPOLI

                          Attualità negli Studi in Dermatologia                        

       

La alopecia areata è una delle forme più frequenti di caduta di capelli. Colpisce ugualmente soggetti maschili e femminili, e anche bambini e adolescenti.

E’ caratterizzata da aree del cuoio capelluto prive di capelli, a limiti netti. Le forme più gravi possono colpire tutto il cuoio capelluto (alopecia totalis) e i peli del corpo (alopecia universalis) (v.NOTA 1).

Terapie adeguate influenzano positivamente l’andamento della AA, anche se in alcune forme le recidive sono frequenti e il disturbo può divenire stabile.

La ampia varietà di insorgenza, evoluzione, dimensione e distribuzione delle chiazze, nonché la stabilità o reversibilità delle manifestazioni ed inoltre le indicazioni a favore di momenti patogenetici diversi, fanno ritenere che si tratti di una sindrome più che di una affezione ad eziologia unica.

L’associazione di AA con altre malattie autoimmuni ed atopia è ben riconosciuta, ma solo recentemente la AA è stata accettata come entità   distinta autoimmune organo-specifica.

1- Caratteristiche cliniche

La presentazione più comune della AA è costituita da aree di perdita di capelli isolate, rotondeggianti. La caduta è completa senza segni clinici di infiammazione e le chiazze glabre e lisce presentano limiti alquanto netti.

E diagnostica la presenza di caratteristici capelli corti rastremati verso la loro base (“peli a punto esclamativo”). Possono essere presenti capelli in ricrescita, bianchi.

Il cuoio capelluto è più frequentemente colpito, ma si può avere anche perdita delle sopracciglia e ciglia.

Negli uomini sono frequentemente interessati anche i peli della barba.

Possono essere interessate le unghie con formazione di piccole depressioni della lamina o distrofie ungueali più importanti.

La variabilità clinica è elevata: accanto a casi frequenti a soluzione rapida e spontanea o a forme con chiazze recidivanti in sedi  diverse si hanno forme più rare cosiddette ofiasiche che colpiscono soloi margini occipitali e/o temporali del capillizio; ad andamento ingravescente.

Nello stesso paziente i diversi episodi possono avere caratteristiche differenti.

2 – Evoluzione e Prognosi

Le forme più frequenti di AA hanno vanno incontro a remissione spontanea. Nella grande maggioranza dei casi, in seguito a terapia, in alcuni mesi si ha ricrescita completa e stabile.

Nei  rimanenti casi la malattia assume un andamento irregolare, con ricrescita dei capelli nelle aree già colpite, associata a comparsa di nuove chiazze, recidive improvvise e intervalli anche di molti anni, con possibile esito in alopecia permanente.

Completa ricrescita dei capelli si ha frequentemente anche nei casi di particolare estensione e durata delle chiazze.

Prognosi non buona è associata ad insorgenza della affezione prima della pubertà, quando vi è storia familiare di AA e aumentato rischio di disturbo tiroideo, quando coesiste diatesi atopica; e quando la chiazze sono particolarmente diffuse ed estese.

Nella AA durante la fase di crescita i capelli sono bianchi o comunque chiari all’inizio, assumendo la colorazione normale solo dopo alcune settimane.

A questa caratteristica nella fase di risoluzione delle chiazze potrebbero contribuire fattori in grado di antagonizzare l’azione di MSH al livello dei melanociti del bulbo pilifero.

3 – Associazioni

La AA può essere associata a tiroidite autoimmune, vitiligine e altre malattie autoimmuni.

La diagnosi di alopecia areata è  solitamente clinica.

4 – Aspetti istologici

Presenza di numerosi linfociti T helper nell’infiltrato che circonda il follicolo, mentre nell’epitelio follicolare prevalgono linfociti T citotossici.

Poichè l’infiltrato perifollicolare infiammatorio risparmia la regione follicolare  delle cellule staminali epiteliali, non vi è cicatrizzazione e permane la potenzialità di ricrescita.

5 - Genetica

Come in  altre malattie autoimmuni, vi è associazione a HLA. HLA-DQB1 * 03 è stato segnalato nella maggioranza dei casi.

HLA-DRw52a (33) e HLA-DRB1 * 03  potrebbero viceversa dare relativa protezione.

6 – Aspetti patogenetici

Alopecia areata e fase di crescita del capello

Selettivamente interessati dall’AA sono i follicoli in fase di crescita anagen,    subfase nella quale i melanociti diventano più attivi ed evidenti.

La particolare forma delle chiazze alopeciche, spesso perfettamente rotondeggianti con estensione periferica, è riconducibile alla fase di crescita in cui si trovano i capelli colpiti, fase di accrescimento particolarmente attiva. (sottofase anagen VI).  (v. NOTA 2).

La alopecia areata può quindi insorgere solo in quei soggetti in cui è presente, in zone  delimitate, un gruppo di capelli sincroni in una ristretta subfase ad alta attività mitotica (anagen VI), in modo tale che un evento dannoso li colpisca simultaneamente, provocando la caduta distrofica. ( Il tricogramma eseguito su capelli a punto esclamativo conferma che si tratta di capelli in anagen).

In seguito i follicoli rientrano nella fase anagen, ma in presenza di infiltrato linfocitario, la fase  anagen può terminare  prematuramente, con conseguente formazione di follicoli e capelli miniaturizzati.

I peli nelle zone a lungo telogen e breve anagen, come la nuca, le sopracciglia e il pube necessitano per essere danneggiati di insulti marcati e ripetuti e /o prolungati.

Ciò spiega perché la alopecia indicata col nome di ofiasi (che interessa appunto la regione nucale) o la alopecia del sopracciglio e del pube siano forme a evoluzione cosiddetta maligna: alla scarsa ricrescita corrisponderebbe infatti una noxa particolarmente grave.

Parimenti i  soggetti con alopecia androgenetica,nei quali moltissimi capelli si trovano in fase telogen, non vanno quasi mai incontro ad alopecia areata.

In questi ultimi soggetti un insulto grave porterà a una ulteriore caduta diffusa colpendo solo quei capelli isolati (e non lo raggruppati in aree) che si trovano in fase anagen avanzato.

Ipotesi neuroendocrino-immunitaria

Molte osservazioni suggeriscono una connessione neuroendocrino-immunitario nella AA, e la sua modulazione da stress.

A favore di un potenziale impatto di fattori neuroendocrini nella AA depongono le attuali conoscenze sul rapporto cervello-cute nel controllo della nfiammazione neurogena cutanea.

Lo  stress indotto in condizioni sperimentali dimostra una importante partecipazione di  sostanza P.

Questo neuropeptide associato allo stress – trasportato attraverso le fibre nervose sensoriali peptidergiche della pelle – conduce a infiammazione perifollicolare neurogena mastocita-dipendente; capace di inibizione della crescita dei capelli e induzione prematura della fase catagen. Inoltre,anche il   NGF può indurre  sviluppo prematuro di catagen.

Fattori psicologici e neuromediatori

E’ noto il collegamento tra  AA e  stress psicoemotivo acuto o cronico. La presenza della AA, d’altra parte, presenta significativi riflessi psicoemotivi con effetti negativi su qualità della vita e relazioni sociali.

Questa condizione spesso colpisce bambini e  adolescenti che possono avere improvvisa e diffusa perdita dei capelli (AA).

I pazienti con alopecia areata, spesso dotati di intelligenza superiore alla media, appaiono a volte soggetti ipersensibili, introversi o non molto socievoli, e possono presentare una alterata reattività emotivo-affettiva (Santoianni P et al.- Profili di personalità in pazienti con alopecia areata- Ann.It. Clin.Sper.42:271,1988).

Profondi turbamenti, specie  acuti possono precedere di qualche tempo la insorgenza delle prime chiazze di alopecia areata ( Griesemer RD – The incidence of emotionally triggered disease in dermatological practice – Psychiatric. Ann. 8:407,1978).

Possono essere in causa sollecitazioni da parte di problemi emozionali non risolti, e rilevati tratti psichici alterati (evidenziati anche mediante test e colloqui psicodiagnostici), con componenti depressive e ansiose , o più raramente disturbi specifici.

Tale disreattività psichica, o più semplicemente maggiore sensibilità agli stress, potrebbe interpretarsi come espressione indipendente di un disturbo di base comune collegabile al sistema dei neuromediatori. (Sono state trovate infatti alterazioni di alcuni mediatori neurochimici, evidenziati ad esempio con la prova di conversione serotoninica o con il dosaggio della triptaminuria)

Questi dati confermano d’altra parte che un adeguato approccio sotto il profilo psicologico per pazienti (e familiari) in casi selezionati possa essere utile in alcuni  casi.

Immunopatogenesi: Linfociti, HLA e geni coinvolti

Sono coinvolti aspetti oltre che neuroendocrini, immunogenetici.

Una qualche alterazione dei neuromediatori, influenzante una disreattività psichica, non è d’altra parte in contrasto con una patogenesi tipo immunitario, dati i complessi rapporti del sistema immunitario.

La riconosciuta influenza immunologica tuttavia non distingue precisamente il ruolo relativo dei meccanismi umorale o cellulare.

Nella valutazione autoimmune l’alopecia areata è stata collegata ad alleli dell’antigene leucocitario umano (HLA) di classe II.

Linfociti T risultano coinvolti nel meccanismo patogenetico, ma  è  possibile che autoanticorpi verso autoantigeni follicolari costituiscano un marcatore per il riconoscimento di linfociti T helper, senza avere un ruolo diretto nella patogenesi.

Ruolo della tolleranza immunologica follicolare

Il momento patogenetico iniziale della AA è associato a scomparsa della tolleranza immunologica follicolare.

La  immunologia del follicolo pilifero presenta caratteristicamente quella che viene definita tolleranza immunologica relativa (v.NOTA 3)

La caratteristica immunitaria  follicolare presenta: espressione molto bassa di antigeni MHC di classe I e non espressione dell’antigene MHC di classe II nell’epitelio dei follicoli in anagen. Questi presentano soppressione delle funzioni dei NK.

Un ruolo chiave avrebbero – come “guardiani” della tolleranza immunitaria del follicolo – immunosoppressori locali ( es. α-MSH, TGF-β1, e IGF-1) e le attività di soppressione delle cellule NK ( es.espressione MIF) .

Inoltre la ampia presenza di mastociti della  guaina  connettivale follicolare contribuirebbe al mantenimento di una bassa tolleranza immunologica follicolare.

La scarsa attività dei “guardiani” della tolleranza immunitaria del follicolo predisporrebbe alla AA, che pertanto risulterebbe da una scomparsa della tolleranza del follicolo pilifero e  da risposta immunitaria con la partecipazione di linfociti citotossici verso autoantigeni, presentati da MHC di classe I.

La AA si verificherebbe solo per la presenza di questi diversi eventi in individui immunogeneticamente predisposti. (D’ altra parte la riparazione della tolleranza immunitaria attraverso questi agenti potrebbe condizionare la remissione spontanea della AA e ricrescita dei capelli).

Il primo innesco del meccanismo immunopatogenetico potrebbe essere rappresentato da IFN-γ; che infatti sperimentalmente risulta agire nella scomparsa della tolleranza immunitaria dei follicoli anagen e induce catagen.

Ruolo di autoantigeni melanocitari

Osservazioni cliniche ed istologiche confermerebbero che autoantigeni associati ai melanociti del follicolo pilifero in anagen siano coinvolti nella patogenesi.

Studi ultrastrutturali mostrano che nella AA acuta, i melanociti del bulbo sono danneggiati in modo specifico anche prima che il danno è morfologicamente rilevabile nei cheratinociti del bulbo.

La malattia infatti colpisce preferenzialmente i capelli pigmentati in un capillizio in parte grigio (e anche nella ricrescita inizialmente i capelli  spesso sono bianchi).

Le associazioni AA-vitiligine e AA-alterazioni dell’epitelio pigmentato retinico sono ulteriori prove di coinvolgimento dei melanociti nella affezione.

Tuttavia in pazienti colpiti da AA non sono stati rilevati autoanticorpi verso autoantigeni autologhi di melanociti.

Infine: una insufficiente attività di cellule Treg – la cui normale funzione può essere importante nella prevenzione delle malattie autoimmuni (NOTA 4) – contribuirebbe alla patogenesi di AA.

7 – Trattamento

Il trattamento rimane impegnativo. Nella malattia lieve, con chiazze limitate di perdita di capelli, si ha un alto tasso di ricrescita spontanea e buona risposta alla terapia; ma forme gravi, come la AA totalis  o universalis, mostrano scarsa risposta al trattamento.

Sono ampiamente utili, in opportuni schemi, corticosteroidi e minoxidil in preparazioni topiche.

Risultano efficaci gli schemi comprendenti sensibilizzanti da contatto, come  dibutlestere dell’acido squarico e  difenciprone: applicati in  concentrazione sufficiente settimanalmente ottengono una dermatite cronica di basso grado.

Il loro meccanismo d’azione sembrerebbe comprendere: risposta delle cellule T spostata dal follicolo pilifero all’epidermide, induzione di immunosoppressione aspecifica localizzata, e  produzione di citochine immunosoppressive (ad esempio, TGF-β e IL-10)

Per controllare la malattia e prevenirne la progressione  è stata proposta la possibilità del ristabilimento della tolleranza immunitaria follicolare (con citochine come TGF-β (NOTA 5)(Transforming growth factor, controllo della differenziazione cellulare), α-MSH, IL-10  e ligandi della immunofillina come l’ immunosoppressore Tacrolimus).

Mancano tuttavia nel trattamento della AA schemi rigorosi basati su chiara evidenza sperimentale.

Conclusioni

La AA costituisce un modello  di autoimmunità dipendente  da cellule T, organo-specifica limitata ai follicoli piliferi.
La induzione di AA è associata alla scomparsa della tolleranza immunitaria relativa del  follicolo.  Questa è assicurata da  “guardiani”   generati localmente: TGF-β1, α-MSH, e IL-10 ed altri.

La infiammazione neurogena avrebbe un ruolo importante e  l’IFN-γ (citochina, principale attivatore dei macrofagi) agirebbe come elemento chiave di alterazione della tolleranza immunitaria del follicolo, innescando il meccanismo della AA. Questo appare mediato prevalentemente da linfociti C citotossici.

Nell’ innesco della autoimmunità  appare esservi una complessa interazione tra genetica e perdita di tolleranza immunitaria. Questa importante componente immunogenetica è collegata al MHC.

Nella patogenesi è discutibile un ruolo di autoanticorpi verso autoantigeni del follicolo pilifero, non rilevabili in modo riproducibile in pazienti con AA.

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La AA costituisce un interessante modello per lo studio in generale della autoimmunità, consentendo di analizzare il ruolo della immunogenetica, dei fattori neuroendocrini e della tolleranza immunitaria relativa nelle  malattie autoimmuni.

NOTE

Nota 1 – Con il termine generico di alopecia viene indicata l’assenza localizzata o diffusa di capelli e/o peli, anche se a volte vi  è solo una diminuzione dei follicoli piliferi, con peli piccoli e pressochè invisibili.

Caratteristica dei peli è una crescita intermittente, alternandosi priodi di riposo e di  attività dei follicoli. Il periodo attivo viene denominato anagen.

Al termine di questo, che per i capelli dura da 2 a 6 anni, i melanociti non producono nè trasferiscono più la loro melanina ai cheratinociti e il capello diviene più chiaro alla base.

La fase intermedia di transizione (catagen) è della durata di due-tre settimane.

Segue la fase telogen,quella di riposo, e la caduta del capello.

In questa fase si forma in prossimità della radice del vecchio cappello il cosiddetto germe secondario, dal quale origina una nuova matrice e, nel giro di 2-3 mesi, un nuovo capello, avendo così inizio un nuovo ciclo.

Nota 2 – È infatti noto in biopatologia che una struttura è tanto più sensibile a un’azione nociva esterna, di qualunque natura essa sia, quanto più è in attività proliferativa. Il capello non fa eccezione; è infatti spiegabile che solo i cheratinociti mitoticamente attivi nella matrice del pelo (e quindi solo i capelli in fase di crescita attiva anagen) possano essere colpiti da un evento dannoso.

In seguito al trauma i capelli in fase anagen possono rispondere in due modi.

Se il trauma è intenso le mitosi nella matrice di pelo si arrestano, i follicoli   interessati terminano la fase anagen prematuramente e regrediscono attraverso l’induzione di massiva apoptosi della porzione inferiore del follicolo.   Ne derivano modificazioni strutturali dei capelli, che cadono in anagen distrofico (alopecia areata).

Se il trauma è invece lieve, il follicolo rientra in una fase telogen, fase di riposo, nella quale il capello diviene insensibile a stimoli ulteriori; resiste sul momento e cade regolarmente dopo alcune settimane (es.alopecia androgenetica), come tutti i capelli che giungono in fase telogen nel loro ciclo naturale per essere poi sostituiti da nuovi capelli.

Pertanto:Per spiegare perché nella alopecia areata il capello cade in una particolare area è stata proposta l’ipotesi che la chiazza si forma come evento stocastico solo in quei soggetti che, in una zona limitata del loro cuoio capelluto, si trovano ad  avere un gruppo di capelli che sono simultaneamente nella precoce sottofase anagen VI del ciclo del capello.

NOTA 3 – Tolleranza immunologica relativa. Espressione usata per descrivere aree corporee  in grado di tollerare l’introduzione di antigene senza provocare una risposta infiammatoria immunitaria; probabile adattamento evolutivo per la protezione di strutture vitali dagli effetti potenzialmente dannosi di una risposta infiammatoria immunitaria.

NOTA 4 – Le Treg - cellule T regolatrici -  costituiscono una sottopopolazione di cellule T capaci di mantenere l’omeostasi del sistema immunitario e la tolleranza di auto-antigeni. Pertanto la loro up-regulation potrebbe essere utile contro la   malattia.

NOTA 5 – Transforming growth factor = controllo della differenziazione cellulare.

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